Príčiny systémového lupus erythematosus

Príčiny vzniku systémového lupus erythematosus zostávajú dodnes nejasné, čo spôsobuje ťažkosti v diagnostike a liečbe. Predpokladá sa, že na vývoj ochorenia vplývajú rôzne endo- a exogénne faktory.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Genetická predispozícia a systémový lupus erythematosus

Úlohu dedičnosti dokazuje:

• vysoký výskyt systémového lupus erythematosus v rodinách pacientov (7 – 12 % prípadov u príbuzných 1. a 2. stupňa);
• vyššia zhoda (frekvencia postihnutia oboch partnerov dvojčiat) medzi monozygotnými dvojčatami (69 %) v porovnaní s dizygotnými dvojčatami (2 %);
• detekcia antinukleárnych protilátok, hypergamaglobulinémie, falošne pozitívnej Wassermanovej reakcie atď. u klinicky asymptomatických príbuzných pacientov.

Genetická predispozícia k rozvoju systémového lupus erythematosus je pravdepodobne spôsobená dedičnosťou predisponujúcich génov, z ktorých každý určuje nejaký aspekt imunitnej odpovede, elimináciu imunitného komplexu, apoptózu, reguláciu zápalu atď. Rôzne kombinácie týchto nezávisle segregujúcich defektných génov spôsobujú rôzne poruchy imunitnej odpovede, čo vedie k patologickým procesom a objaveniu sa určitých klinických príznakov ochorenia.

Pacienti so systémovým lupus erythematosus majú vysokú frekvenciu špecifických genetických markerov. Nositeľstvo HLA-DR2 alebo HLA-DR3 nezávisle zvyšuje riziko vzniku systémového lupus erythematosus 2-3-krát a prítomnosť haplotypov Al, B8, DR3 určuje 10-násobné zvýšenie rizika u predstaviteľov kaukazskej rasy. U pacientov so systémovým lupus erythematosus sa zistili asociácie niektorých alel génov lokusu DQ s prítomnosťou špecifických protilátok, najmä protilátok proti DNA, AT proti antigénu Sm, protilátok proti antigénom Ro a La atď.

Bola zaznamenaná súvislosť medzi rozvojom systémového lupus erythematosus a geneticky podmieneným deficitom rôznych zložiek komplementu (Clq, C2, C4), ktorý je spojený so zhoršeným klírensom imunitného komplexu. Prítomnosť „nulovej alely C4A“ je vo väčšine prípadov spojená s deléciou segmentu oblasti HLA triedy III, vrátane génov C4A a CYP21A. Úplná absencia C4 (výsledok homozygotnosti v oboch lokusoch) určuje 17-násobné zvýšenie rizika vzniku systémového lupus erythematosus.

Bola zaznamenaná súvislosť medzi systémovým lupus erythematosus a polymorfizmom cytokínových génov, najmä TNF-a, génu IL-1Ra (antagonista receptora IL-1), promótorového génu IL-10 atď.

Bolo preukázané, že určité alely génov receptorov FcyRIIa a FcyIIIA, ktoré viažu podtriedy IgG, sú spojené so zhoršeným klírensom a rozvojom prejavov systémového lupus erythematosus sprostredkovaných imunitnými komplexmi, najmä lupusovej nefritídy.

V štruktúre génu, ktorý ovplyvňuje sérovú koncentráciu lektínu potrebného pre účinnú aktiváciu komplementu, boli objavené bodové mutácie.

Metabolické vlastnosti pravdepodobne zohrávajú určitú úlohu; najmä sa zistila súvislosť medzi systémovým lupus erythematosus a „nulovými alelami“ génu enzýmu glutatión-S-transferázy.

Hormonálne faktory pri vývoji systémového lupus erythematosus

Úloha pohlavných hormónov v etiológii systémového lupus erythematosus je spôsobená ich vplyvom na imunitnú odpoveď: estrogény podporujú imunologickú hyperreaktivitu v dôsledku polyklonálnej aktivácie B buniek a zvýšenej syntézy AT, zatiaľ čo androgény majú naopak imunosupresívny účinok, znižujú tvorbu protilátok a potláčajú bunkové reakcie. To súvisí s prevahou žien medzi pacientmi so systémovým lupus erythematosus, vzťahom medzi nástupom ochorenia a nástupom menarché u dospievajúcich dievčat a zvýšením aktivity ochorenia počas tehotenstva a po pôrode.

U žien v reprodukčnom veku so systémovým lupus erythematosus sa pozorujú nízke hladiny testosterónu, progesterónu a vysoké hladiny estrogénu; u pacientov oboch pohlaví sa pozorujú zvýšené hladiny prolaktínu a nízke hladiny dehydroepiandrosterónu.

Environmentálne faktory

Primárny význam má ožarovanie, ktorého vplyv často vyvoláva nástup a následné exacerbácie systémového lupus erythematosus. UV žiarenie vedie k degradácii DNA v kožných bunkách, čo začína prejavovať antigénnu determináciu, stimuluje apoptózu keratinocytov sprevádzanú expresiou ribonukleoproteínov na ich povrchu, narúša metabolizmus fosfolipidov bunkovej membrány, stimuluje B bunky a spôsobuje autoimunitné reakcie u predisponovaných jedincov. UV žiarenie zvyšuje uvoľňovanie IL-1, IL-3, IL-6 a TNF-alfa, čím prispieva k rozvoju lokálneho zápalu a tiež zvyšuje celkovú úroveň imunitnej odpovede.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Infekcia

Pacienti majú často vysoké titre protilátok proti vírusu Epstein-Barrovej, retrovírusom a iným, vrátane AT proti proteínovým oblastiam homológnym s ľudskými HLA antigénmi, bez zjavnej infekcie, čo naznačuje ich možnú úlohu ako spúšťačov systémového lupus erythematosus. Zvýšené titre protilátok proti vírusom sú s najväčšou pravdepodobnosťou výsledkom polyklonálnej aktivácie B buniek, a nie dôkazom ich špecifickej úlohy v vzniku ochorenia.

Medzi nepriame dôkazy o úlohe bakteriálnej infekcie patrí schopnosť DNA niektorých baktérií stimulovať syntézu antinukleárnych autoprotilátok, častý vývoj exacerbácií systémového lupus erythematosus po bakteriálnej infekcii atď.