Príčiny a patogenéza hemofílie

Bezprostrednou príčinou hemofílie A a B je mutácia génu v oblasti dlhého ramena q27-q28 chromozómu X. Približne 3/4 pacientov s hemofíliou majú v rodinnej anamnéze hemoragický syndróm u príbuzných a približne u 1/4 nie je sledovateľné dedičstvo ochorenia a v takýchto prípadoch sa predpokladá spontánna mutácia génov v chromozóme X.

Hemofília sa dedí viazanou na chromozóm X. Všetky dcéry ľudí s hemofíliou sú povinnými nositeľkami abnormálnych génov; všetci synovia sú zdraví. Pravdepodobnosť, že syn matky, ktorá je nositeľkou, bude mať hemofíliu, je 50 % a pravdepodobnosť, že jej dcéra sa stane nositeľkou choroby, je tiež 50 %.

Hemofília môže postihnúť dievčatá narodené mužovi s hemofíliou a žene, ktorá je nositeľkou, ako aj dievčatá s Turnerovým syndrómom. U žien, ktoré sú nositeľkami, sa môže krvácanie vyskytnúť počas menštruácie, pôrodu, operácií a zranení.

Patogenéza hemofílie. Nedostatok plazmatických koagulačných faktorov (VIII, IX, XI) spôsobuje poruchu vnútorného koagulačného článku hemostázy a spôsobuje krvácanie typu oneskoreného hematómu.

Koncentrácia faktorov VIII a IX v krvi je nízka (1-2 mg a 0,3-0,4 mg na 100 ml, respektíve jedna molekula faktora VIII na 1 milión molekúl albumínu), ale pri absencii jedného z nich sa zrážanie krvi v prvej fáze pozdĺž dráhy vonkajšej aktivácie veľmi prudko spomaľuje alebo sa vôbec nevyskytuje.

Ľudský faktor VIII je veľkomolekulárny proteín s hmotnosťou 1 120 000 daltonov, pozostávajúci z viacerých podjednotiek s hmotnosťou od 195 000 do 240 000 daltonov. Jedna z týchto podjednotiek má koagulačnú aktivitu (VIII: K); druhá má aktivitu von Willebrandovho faktora, potrebnú pre ich adhéziu na poškodenú cievnu stenu (VIII: VWF); antigénna aktivita závisí od dvoch ďalších podjednotiek (VIII: Kag a VIII: VBag). Syntéza podjednotiek faktora VIII prebieha na rôznych miestach: VIII: VWF - vo cievnom endoteli a VIII: K pravdepodobne v lymfocytoch. Bolo zistené, že jedna molekula faktora VIII obsahuje niekoľko podjednotiek VIII: VWF. U pacientov s hemofíliou A je aktivita VIII: K výrazne znížená. Pri hemofílii sa syntetizujú abnormálne faktory VIII alebo IX, ktoré nevykonávajú koagulačné funkcie.

Gén kódujúci syntézu oboch proteínov súvisiacich s koaguláciou (VIII: K, VIII: Kag) je lokalizovaný na chromozóme X (Xq28), zatiaľ čo gén určujúci syntézu VIII: VWF sa nachádza na chromozóme 12. Gén VIII: K bol izolovaný v roku 1984; je to najväčší zo známych ľudských génov, pozostávajúci zo 186 tisíc báz. Bolo potvrdené, že u približne 25 % pacientov je hemofília dôsledkom spontánnej mutácie. Frekvencia mutácií pre hemofíliu A je 1,3x10 a pre hemofíliu B je 6x10. Gén hemofílie B je fixovaný na dlhom ramene chromozómu X (Xq27); hemofília C - na 4. chromozóme, dedičná autozomálne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]