Preventívna liečba bolesti hlavy

Preventívne lieky na bolesti hlavy

Takzvané antiserotonínové lieky boli prvými liekmi používanými na prevenciu migrénových záchvatov. Používajú sa dodnes. Metysergid je derivát námeľa, ktorý má komplexný účinok na serotonergný a iné neurotransmiterové systémy. Iné antiserotonínové lieky, ako je cyproheptadín, pizotifén a lisurid, sú tiež schopné predchádzať migrénovým záchvatom. Tricyklické antidepresívum amitriptylín je tiež účinným preventívnym prostriedkom proti migréne. Navyše, tento účinok lieku nezávisí od jeho antidepresívneho účinku. Spoločným znakom všetkých týchto liekov je schopnosť blokovať receptory 5- _HT2A.

Je dobre známe, že metysergid je schopný blokovať kontrakciu hladkého svalstva ciev a nevaskulárnych buniek pôsobením na 5-HT receptory. Je však nepravdepodobné, že blokáda týchto receptorov vysvetľuje terapeutický účinok antiserotonínov, pretože iné antagonisty 5-HT receptorov, ako je mianserín, ketanserín a ICI 169,369, nemajú profylaktický účinok na migrénu. Predpokladá sa, že vazokonstrikčný účinok metysergidu a jeho aktívneho metabolitu metylergometrínu vysvetľuje jeho terapeutickú aktivitu. Inhibícia neurogénneho zápalu pri dlhodobom podávaní metysergidu môže tiež vysvetľovať jeho schopnosť predchádzať záchvatom migrény.

Fozard a Kalkman (1994) naznačili, že aktivácia receptorov 5-HT2B _a pravdepodobne 5-HT2C _môže hrať rozhodujúcu úlohu pri iniciácii migrénového záchvatu. Táto hypotéza bola založená na schopnosti metachlórfenylpiperazínu, agonistu týchto receptorov, vyvolať migrénové záchvaty u kontrolnej skupiny a pacientov s migrénou a na skutočnosti, že dávky mnohých profylaktických antimigrénnych látok korelovali s ich schopnosťou blokovať receptory 5-HT2B _. Táto korelácia sa zistila u klasických antagonistov receptorov 5-HT2B, _ako je metysergid, pizotifén, Org GC 94, cyproheptadín, mianserín, ako aj u látok, ktoré zvyčajne nepatria do tejto skupiny, ako je amitriptylín, chlórpromazín, propranolol. Ďalším argumentom bolo, že ketanserín a pindolol, ktoré nemajú žiadnu antimigrénnu aktivitu, sú slabými antagonistami receptorov 5- _HT2B. Okrem toho bola vo všetkých vyšetrených cievach detegovaná mRNA receptora 5-HT2B _a aktivácia týchto receptorov spôsobila endotelovo-dependentnú vazodilatáciu, najmä v dôsledku uvoľňovania oxidu dusnatého. To môže následne aktivovať a senzibilizovať trigeminovaskulárne neuróny a iniciovať proces neurogénneho zápalu spojeného s migrénou.

GABAergné látky

Kyselina valproová má rôzne účinky na bunkové procesy sprostredkované neurotransmitermi a neneurotonické procesy, a preto môže mať terapeutické účinky v rôznych klinických situáciách. Zlepšenie GABAergného prenosu je pravdepodobne jej najznámejším účinkom. Kyselina valproová zvyšuje hladiny GABA v mozgu stimuláciou enzýmu glutamát dekarboxylázy syntetizujúceho GABA a inhibíciou aktivity enzýmov, ktoré metabolizujú GABA. Okrem toho kyselina valproová moduluje niekoľko ďalších neurotransmiterových systémov, vrátane tých, ktoré používajú excitačné a inhibičné aminokyseliny, serotonín, dopamín a enkefalíny ako mediátory, hoci nie je známe, či sú tieto účinky spôsobené priamym účinkom kyseliny valproovej alebo sú sprostredkované zvýšeným GABAergným prenosom. Pri terapeutických koncentráciách kyselina valproová inhibuje predĺžené opakované výboje vyvolané depolarizáciou kortikálnych a spinálnych neurónov u myší (McLean, Macdonald, 1986). Tento účinok je zrejme spôsobený spomalením obnovy napäťovo závislých sodíkových kanálov po ich inaktivácii.

Účinnosť kyseliny valproovej ako antimigrénskeho činidla možno vysvetliť jej pôsobením na rôznych úrovniach migrénovej kaskády. Napríklad zvýšenie GABAergného prenosu vyvolané kyselinou valproovou môže potlačiť patologické procesy v kortexe, ktoré pravdepodobne tvoria základ migrénovej aury. Ukázalo sa tiež, že kyselina valproová znižuje extravazáciu plazmatických bielkovín v hlodavčím modeli neurogénneho zápalu mozgových blán. Tento účinok je blokovaný antagonistom receptora GABA _A bikukulínom, ale napodobňujú ho lieky pôsobiace na komplex receptora GABA _A, vrátane muscimolu, benzodiazepínov, zolpidemu a neurosteroidu alopregnanolónu. Na úrovni kaudálneho trigeminálneho jadra, kde prevažne končia meningeálne aferentné vlákna, sa preukázalo, že kyselina valproová znižuje aktiváciu neurónov vrstvy I a II po intracisternálnom podaní kapsaicínu. Zdá sa, že tento účinok je sprostredkovaný receptormi GABA, pretože je napodobňovaný butalbitalom a alopregnanolónom a blokovaný antagonistom receptora GABA _A bikukulínom.

Štrukturálne je gabapentín kovalentne viazaný na GABA s lipofilným cyklohexánovým kruhom. Na rozdiel od GABA, gabapentín ľahko prechádza hematoencefalickou bariérou. Hoci bol gabapentín vyvinutý ako centrálne pôsobiaci agonista receptora GABA, neviaže sa na receptory GABA ani nenapodobňuje účinky GABA, keď je ionoforeticky podávaný do neurónov v primárnej kultúre. Zdá sa, že gabapentín účinkuje zvýšením uvoľňovania GABA prostredníctvom neznámych mechanizmov. Jeho molekulárne ciele môžu byť blízke alebo identické s miestom pripomínajúcim transportný proteín L-aminokyselín. Gabapentín nemá žiadny pretrvávajúci účinok na dlhodobé opakované spúšťanie neurónov a nemá žiadny významný vplyv na funkciu vápnikových kanálov. Liek nepôsobí na receptory neurotransmiterov ani na väzbové miesta iónových kanálov. Pretože sa zdá, že gabapentín zvyšuje synaptické hladiny GABA, jeho účinok je pravdepodobne sprostredkovaný receptormi GABA, a preto sa môže podobať účinkom kyseliny valproovej na bolesť hlavy.

Použitie karbamazepínu a fenytoínu na profylaxiu migrény je založené na nepreukázanej hypotéze, že migréna súvisí s epilepsiou. Karbamazepín je iminostilbén so štruktúrou pripomínajúcou tricyklické antidepresíva a fenytoín. Jeho mechanizmus účinku nie je úplne objasnený. Karbamazepín sa ukázal ako účinný v niekoľkých rôznych experimentálnych modeloch epilepsie. Fenytoín inhibuje šírenie epileptickej aktivity vyvolanej elektrošokom znížením membránovej excitability. Jeho schopnosť znižovať poettetanickú potenciáciu v stelátovom gangliu a mieche potkanov môže naznačovať možné ďalšie mechanizmy v liečbe neuralgií.

Nesteroidné protizápalové lieky

NSAID, ktoré majú protizápalové, analgetické a antipyretické účinky, sa široko používajú na zmiernenie bolestí hlavy aj na ich prevenciu. Tieto lieky blokujú cyklooxygenázu, ktorá premieňa kyselinu arachidónovú na prostaglandíny a tromboxán, ale majú minimálny vplyv na lipoxygenázu, ktorá zabezpečuje produkciu leukotriénov. Väčšina moderných NSAID inhibuje cyklooxygenázu typu 1 a 2. Predpokladá sa, že inhibícia cyklooxygenázy typu 2 sprostredkováva, aspoň čiastočne, antipyretické, analgetické a protizápalové účinky NSAID, zatiaľ čo inhibícia cyklooxygenázy typu 1 spôsobuje nežiaduce vedľajšie účinky (predovšetkým žalúdočný vred), ktoré sú spojené so znížením produkcie prostaglandínov a tromboxánu. Zatiaľ čo aspirín, indometacín a ibuprofén majú vyššiu afinitu k cyklooxygenáze typu 1 ako k cyklooxygenáze typu 2, diklofenak a naproxén inhibujú obe izoformy enzýmu s rovnakou intenzitou. Lieky, ktoré prednostne blokujú cyklooxygenázu typu 2, sa v súčasnosti na liečbu bolesti hlavy nepoužívajú. Meloxicam a iné lieky, u ktorých sa in vitro preukázala určitá selektivita pre COX-2, sa používajú na liečbu osteoartrózy.

Medzi NSAID patria kyseliny salicylové vrátane aspirínu, ktorý ireverzibilne acetyluje COX, a niekoľko ďalších tried organických kyselín vrátane derivátov kyseliny propiónovej (napr. ibuprofén, naproxén, ketoprofén, flurbiprofén), derivátov kyseliny octovej (napr. indometacín a diklofenak) a kyseliny enolínovej (napr. piroxikam), ktoré všetky súťažia s kyselinou arachidónovou o aktívne miesta na COX. Hoci acetaminofén má malý protizápalový účinok a je účinnejší ako antipyretikum a analgetikum, nezdieľa niektoré vedľajšie účinky NSAID, ako je gastrointestinálne poškodenie alebo blokáda agregácie krvných doštičiek.

NSAID sa zvyčajne klasifikujú ako mierne analgetiká, ale typ a intenzita bolesti sú dôležitými faktormi pri posudzovaní analgetickej aktivity. Napríklad NSAID sú lepšie ako opioidy pri niektorých formách pooperačnej bolesti. Sú tiež obzvlášť účinné, keď zápal senzibilizuje receptory bolesti na mechanické a chemické podnety, ktoré sú normálne bezbolestné. Táto senzibilizácia je pravdepodobne spôsobená znížením prahu excitácie polymodálneho nociceptora umiestneného na C vláknach. Zvýšená excitabilita centrálnych neurónov v mieche môže tiež zohrávať úlohu. Hoci presný mechanizmus účinku NSAID na centrálne štruktúry nie je známy, tieto lieky môžu inhibovať syntézu prostaglandínov v neurónoch mozgu, čím spomaľujú cirkuláciu norepinefrínu a serotonínu a blokujú uvoľňovanie serotonínu v reakcii na bolestivé podnety. Ukázalo sa tiež, že aspirín a ketorolak inhibujú kaudálne jadro trojklanného nervu u mačiek.

Bradykinín uvoľňovaný z plazmatického kininogénu a cytokíny, ako je faktor nekrózy nádorov, interleukín-1, interleukín-8, sú obzvlášť dôležité pri vzniku bolesti spojenej so zápalom. Tieto látky podporujú uvoľňovanie prostaglandínov a pravdepodobne aj iných látok spôsobujúcich hyperalgéziu. Neuropeptidy, ako je substancia P a CGRP, sa môžu tiež podieľať na patogenéze syndrómu bolesti. Ukázalo sa, že indometacín a kyselina acetylsalicylová blokujú meningeálny neurogénny zápal po stimulácii trigeminálneho ganglia alebo podaní substancie P. Tento inhibičný účinok sa pozoruje do 5 minút po stimulácii trigeminálneho ganglia, čo vylučuje významnú úlohu indukovateľnej COX-2 v mechanizme účinku NSAID v tomto modeli.

Opioidy

Opioidy znižujú reakciu na bolestivé podnety pôsobením na rôzne oblasti CNS, vrátane periakveduktálnej sivej hmoty, rostrálne-ventrálnej predĺženej miechy, čiernej hmoty (substantia nigra) a zadného rohu miechy. Účinky endogénnych ligandov sprostredkováva niekoľko podtried hlavných kategórií opioidných receptorov. Boli identifikované tri odlišné rodiny endogénnych peptidov: enkefalíny, endorfíny a idynorfíny. Každý z týchto peptidov pochádza z odlišného prekurzora a má odlišné rozloženie v mozgu.

Hoci je morfín relatívne selektívny pre mí receptory, môže interagovať s inými typmi receptorov, najmä vo vysokých dávkach. Väčšina opioidov používaných klinicky, vrátane meperidínu, je relatívne selektívna pre mí receptory, čo odráža ich blízkosť k morfínu. Kodeín má veľmi nízku afinitu k opioidným receptorom a jeho analgetické účinky sú spôsobené jeho premenou na morfín. Propoxyfén sa tiež prednostne viaže na mí receptory, hoci menej selektívne ako morfín, čím vyvoláva analgetické účinky a ďalšie centrálne účinky podobné opioidom podobným morfínu. Hoci boli vyvinuté vysoko selektívne agonisty mí receptorov, antagonisty sú užitočnejšie pri identifikácii týchto receptorov. Pomocou antagonistov výskumníci zistili, že morfín vyvoláva analgéziu buď na spinálnej (mu2), alebo na supraspinálnej (mu2) úrovni. Pri systémovom podávaní morfín pôsobí primárne na supraspinálne mí receptory. Zároveň sa respiračná depresia a zápcha spojená s oslabenou gastrointestinálnou motilitou vysvetľujú primárne jeho pôsobením na mí receptory.

V mieche a pravdepodobne aj v trojklannom jadre sú účinky opioidov sprostredkované aktiváciou inhibičných receptorov nachádzajúcich sa presynapticky na primárnych aferentných vláknach a postsynaptickou hyperpolarizáciou projekčných neurónov. Morfín blokuje účinok exogénne podanej látky P inhibičným postsynaptickým pôsobením na interneuróny a projekčné neuróny spinotalamického traktu, ktoré posielajú neceptívne informácie do vyšších centier mozgu. Okrem toho periférne receptory modulujú excitabilitu malých aferentných zakončení, ktoré inervujú zapálené tkanivá a znižujú hyperalgéziu.

V periakveduktálnej sivej hmote opioidné agonisty nepriamo aktivujú bulbospinálne trakty a rostrálne projekcie do predmozgu a modulujú aferentný tok do štruktúr mozgového kmeňa.

Tricyklické antidepresíva

Antidepresíva sa už mnoho rokov používajú na liečbu bolesti z dôvodu, že znižujú súvisiacu depresiu. Skutočnosť, že amitriptylín je jediným antidepresívom, o ktorom sa preukázalo, že zabraňuje záchvatom migrény, však naznačuje, že antimigrénový účinok nie je spôsobený antidepresívnym účinkom. Pôvodne sa predpokladalo, že tricyklické antidepresíva dosahujú svoj terapeutický účinok zvýšením koncentrácie norepinefrínu a serotonínu v synaptickej štrbine, čo spôsobuje adaptívne zmeny v postsynaptických receptoroch vrátane beta-adrenergných receptorov a 5-HT2 _receptorov. Imipramín a selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu fluoxetín pôsobia podobne ako amitriptylín, ale majú len minimálne profylaktické účinky na migrénu.

Bolo naznačené, že účinok amitriptylínu by sa dal vysvetliť blokádou receptorov 5-HT2A _, avšak, ako ukázali štúdie, účinok antiserotonínov nie je spojený s blokádou tohto typu receptorov. Blokáda vaskulárnych receptorov 5-HT2B _bola tiež zvažovaná ako možný mechanizmus účinku. Zaujímavý je údaj, že amitriptylín oslabuje zápalovú hyperalgéziu u potkanov v dôsledku mechanizmu, ktorý nie je spojený s inhibíciou spätného vychytávania monoamínov, pravdepodobne v dôsledku blokády receptorov NMDA. Význam tohto mechanizmu účinku potvrdzujú údaje, že iné tricyklické antidepresíva, ako je desipramín, ako aj cyproheptadín a karbamazepín, v určitej koncentrácii znižujú zvýšenie intracelulárneho Ca2 ⁺ v neuronálnych kultúrach sprostredkované aktiváciou receptorov NMDA.

Antagonisty kalciových kanálov

Antagonisty kalciových kanálov (antagonisty vápnikových kanálov), známe aj ako inhibítory pomalých kanálov alebo blokátory vstupu Ca2 ⁺, sú heterogénnou skupinou liekov, ktorá zahŕňa niekoľko tried liekov blokujúcich rôzne typy Ca2 ⁺ kanálov. Dôvodom použitia antagonistov kalciových kanálov ako profylaktických činidiel pri migrénových záchvatoch bola ich schopnosť predchádzať mozgovému vazospazmu a chrániť nervové bunky pred hypoxiou, o ktorej sa predpokladalo, že sa vyskytuje počas migrénových záchvatov. Tieto javy sa však v súčasnosti považujú za menej významné pri migréne. Nimodipín je účinnejší ako flunarizín v prevencii vápnikom vyvolaného spazmu mozgových a temporálnych artérií u ľudí. To je však v rozpore s údajmi, ktoré ukazujú, že flunarizín je najúčinnejším antagonistom kalciových kanálov v prevencii migrénových záchvatov, zatiaľ čo účinnosť nimodipínu je nanajvýš minimálna. To dáva dôvod predpokladať, že účinok flunarizínu je spojený s jeho priamym pôsobením na centrálny nervový systém.

Blokáda kalciových kanálov nie je jediným mechanizmom účinku flunarizínu, ktorý interaguje aj s centrálnymi histaminergnými, dopaminergnými a serotonergnými receptormi. Predpokladá sa, že antagonisty kalciových kanálov zabraňujú migrénovým záchvatom inhibíciou kortikálnej rozširujúcej sa depresie (CSD), ktorá je možnou príčinou migrénových záchvatov. Avšak iba vysoké dávky flunarizínu dokázali zvýšiť prah CSD a iné štúdie tieto údaje nedokázali reprodukovať. Intraventrikulárne podanie antagonistov kalciových kanálov myšiam spôsobilo analgéziu, ale nimodipín bol v tomto modeli účinnejší ako flunarizín.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Beta-blokátory

Schopnosť beta-blokátorov predchádzať záchvatom migrény náhodne objavili vedci, ktorí zaznamenali zníženie závažnosti migrény u pacienta s angínou pectoris, ktorý užíval propranolol. Početné klinické štúdie potvrdili účinnosť propranololu a iných beta-blokátorov vrátane nadololu, metoprololu a timololu. Naproti tomu množstvo iných liekov vrátane acetabutololu, oxprenololu, alprenololu a pindololu sa ukázalo ako neúčinné pri migréne. V tomto ohľade sa predpokladá, že antimigrénový účinok majú iba tie lieky, ktoré nemajú vnútornú sympatomimetickú aktivitu.

Niektoré beta-blokátory interagujú s receptormi 5-HT _1A v mozgu zvierat aj ľudí. Stimulácia týchto receptorov na serotonergných neurónoch jadier raphe inhibuje ich vybíjanie. Inhibičný účinok agonistov receptorov 5-HT _1A môže byť blokovaný propranololom. Beta-blokátory sa však značne líšia v afinite k receptorom 5-HT _1A. Napríklad pindolol, liek, ktorý má v tejto oblasti obzvlášť výraznú vlastnosť, nemá žiadnu antimigrénsku aktivitu. Naproti tomu množstvo beta-blokátorov, ktoré majú antimigrénsku aktivitu, vrátane propranololu a timololu, má len miernu afinitu k receptorom 5-HT _1A. V dôsledku toho neexistuje žiadna korelácia medzi afinitou k tomuto typu receptora a antimigrénskou aktivitou. Okrem toho atenolol neinteraguje vôbec so všetkými podtypmi receptorov 5-HT, ale ako preukázali dve nezávislé klinické štúdie, je účinným antimigrénskim prostriedkom. Antimigrénový účinok niektorých betablokátorov teda nemožno vysvetliť len ich schopnosťou blokovať 5-HT receptory.

Podľa niektorých údajov možno antimigrénový účinok beta-blokátorov vysvetliť ich účinkom na centrálne katecholaminergné systémy. V štúdii kontingentnej negatívnej odchýlky (KND) - pomalého negatívneho mozgového potenciálu spojeného s udalosťami zaznamenanými pomocou povrchových elektród počas vykonávania úlohy na jednoduchú psychomotorickú reakciu s varovným stimulom - sa ukázalo, že u neliečených pacientov s migrénou je tento potenciál v porovnaní so zdravými jedincami a jedincami trpiacimi napäťovou bolesťou hlavy výrazne zvýšený a jeho vymiznutie je oslabené. Na pozadí liečby beta-blokátormi je však KND normalizovaná. To naznačuje, že schopnosť týchto liekov predchádzať migrénovým záchvatom možno vysvetliť ich účinkom na centrálny nervový systém. Treba však poznamenať, že hoci atenolol zle preniká hematoencefalickou bariérou, je pomerne účinným antimigrénikom. Mechanizmus účinku beta-blokátorov pri migréne teda zostáva nejasný.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Antagonisty dopamínových receptorov

Fenotiazíny, ako je chlórpromazín alebo prochlórperazín, majú trojkruhovú štruktúru, v ktorej sú dva benzénové kruhy spojené atómami síry a dusíka a od atómu dusíka sa tiahne uhlíkový bočný reťazec. Neustále sa rozširujúca skupina heterocyklických neuroleptík zahŕňa aj entaciomérne substituované benzamidy, medzi ktoré patrí metoklopramid, široko používaný pri gastrointestinálnych ochoreniach. Fenotiazíny a benzamidy sú antagonisty dopamínových receptorov so širokým spektrom farmakologickej aktivity. Majú tiež blokujúci účinok rôznej intenzity na serotonínové a histamínové receptory, adrenergné a cholinergné receptory.

Fenotiazíny a benzamidy blokujú nevoľnosť a vracanie vyvolané apomorfínom a niektorými ergotovými alkaloidmi, ktoré interagujú s centrálnymi dopamínovými receptormi v chemoreceptorovej spúšťacej zóne predĺženej miechy. Antiemetický účinok väčšiny neuroleptík sa prejavuje pri nízkych dávkach. Účinok liekov alebo iných faktorov spôsobujúcich vracanie v dôsledku ich pôsobenia na nodozový ganglion alebo lokálne na gastrointestinálny trakt nie je neuroleptikami blokovaný, hoci vysoko aktívne piperazíny a butyrofenóny niekedy zmierňujú nevoľnosť spôsobenú vestibulárnou stimuláciou.

Hoci mechanizmus účinku fenotiazínov pri migréne nie je známy, predpokladá sa, že chlórpromazín môže ovplyvniť serotonergný prenos. Ďalším možným vysvetlením je, že antipsychotický účinok spôsobuje ľahostajnosť k bolesti, čo vedie k jej oslabeniu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Iné látky

Lítium. Najľahší z alkalických kovov, má spoločné vlastnosti s iónmi sodíka a draslíka. Hoci sa stopové množstvá lítia nachádzajú v živočíšnych tkanivách, jeho fyziologická úloha zostáva neznáma. Dve lítiové soli, uhličitan lítny a citrát lítny, sa v súčasnosti používajú ako terapeutické látky. Pri terapeutických koncentráciách nemajú lítiové ióny (Li ⁺ ) významný psychotropný účinok na zdravých jedincov, čo ich odlišuje od iných psychotropných látok. Lítiové soli boli zavedené do psychiatrie v roku 1949 na liečbu mánie. Hoci ich presný mechanizmus účinku nie je známy, bolo skúmaných mnoho aspektov ich bunkového pôsobenia. Dôležitou vlastnosťou Li ⁺, ktorá ho odlišuje od sodných a draselných iónov, je malý gradient v distribúcii cez biologické membrány. Hoci lítium môže nahradiť sodík pri generovaní akčného potenciálu v nervovej bunke, nemožno ho považovať za adekvátny substrát pre Na ⁺ pumpu, a preto nemôže udržiavať membránový potenciál. Zostáva nejasné, či existuje interakcia medzi Li ⁺ a transportom iných jedno- alebo dvojmocných katiónov v nervových bunkách.

Lítium môže narušiť nervový prenos ovplyvnením neurotransmiterov, receptorov a systému sekundárnych poslov. Napríklad sa predpokladá, že antidepresívne, antimanické a profylaktické antimigrénové účinky lítia sú spojené s jeho účinkom na serotonergný prenos. Ukázalo sa tiež, že lítium môže ovplyvniť koncentráciu peptidov v rôznych oblastiach mozgu potkanov. Dlhodobé podávanie lítia teda zvyšuje imunoreaktivitu podobnú substancii P v striate, nucleus accumbens a frontálnom kortexe, ale nie v hypotalame, hipokampe alebo mozgovom kmeni. Zistilo sa tiež, že lítium blokuje dilatáciu izolovanej očnej artérie ošípanej spôsobenú substanciou P a vazoaktívnym intensinálnym peptidom, ale nie CGRP.

Fenelzín. Prvé inhibítory monoaminooxidázy (MAO) používané pri liečbe depresie boli deriváty hydrazínu, látky s výraznou hepatotoxicitou. Fenelzín je hydrazínový analóg fenetylamínu, substrátu MAO. Hydrazínové zlúčeniny sú ireverzibilné inhibítory MAO, ktoré pôsobia na špecifickom mieste molekuly: po oxidácii liečiva MAO napádajú a inaktivujú flavínovú prostetickú skupinu za vzniku aktívnych medziproduktov. Inhibítory MAO sa používajú na profylaxiu migrény na základe predpokladu, že môžu zvýšiť hladiny endogénneho serotonínu. Otvorená štúdia fenelzínu však nezistila žiadnu koreláciu medzi jeho profylaktickým účinkom pri migréne a zvýšením hladín 5-HT v krvných doštičkách. Modulácia monoaminergického prenosu v centrálnom nervovom systéme pravdepodobne lepšie vysvetľuje terapeutický účinok fenelzínu pri migréne. Podobne ako iné antidepresíva, aj inhibítory MAO spôsobujú postupné znižovanie citlivosti receptorov 5-HT2 _a beta-adrenergných receptorov v mozgu.

Glukokortikoidy

Sú schopné predchádzať zápalu alebo ho potláčať v reakcii na rôzne faktory vrátane žiarenia, mechanických, chemických, infekčných a imunologických faktorov. Potlačenie zápalu je aspoň čiastočne spojené s inhibíciou aktivity fosfolipázy A2, čo vedie k zníženiu syntézy prostaglandínov a leukotriénov a môže vysvetľovať antimigrénový účinok týchto liekov. Na potlačení zápalu glukokortikoidmi sa podieľajú rôzne mechanizmy. V súčasnosti je známe, že glukokortikoidy inhibujú produkciu faktorov, ktoré sú kľúčové pri vzniku zápalovej odpovede. V dôsledku toho sa znižuje uvoľňovanie vazoaktívnych a chemotoxických faktorov, znižuje sa sekrécia lipolytických a proteolytických enzýmov a oslabuje sa extravazácia leukocytov. Glukokortikoidy tiež inhibujú produkciu interleukínov (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) a faktora nekrózy nádorov alfa (TNFa).

Ukázalo sa, že dexametazón selektívne inhibuje expresiu cyklooxygenázy-2. Tento enzým teda môže byť ďalším cieľom glukokortikoidov. Okrem toho majú dexametazón a iné glukokortikoidy antiemetické účinky, hoci mechanizmus tohto účinku nie je známy.