Porucha metabolizmu aminokyselín s rozvetveným reťazcom

Valín, leucín a izoleucín sú aminokyseliny s rozvetveným reťazcom; nedostatok enzýmov zapojených do ich metabolizmu vedie k hromadeniu organických kyselín s ťažkou metabolickou acidózou.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Choroba javorového sirupu

Ide o skupinu autozomálne recesívnych porúch spôsobených deficitom jednej alebo viacerých podjednotiek dekarboxylázy aktívnej v druhom kroku katabolizmu aminokyselín s rozvetveným reťazcom. Hoci sú relatívne zriedkavé, majú významný výskyt medzi Amišmi a Mennonitmi (pravdepodobne 1/200 narodených detí).

Medzi príznaky patrí charakteristický telesný zápach podobný javorovému sirupu (obzvlášť silný v ušnom mazu) a závažné ochorenie v prvých dňoch života, ktoré začína vracaním a letargiou a bez liečby prechádza do záchvatov, kómy a smrti. Pacienti s miernymi formami ochorenia sa môžu prejaviť iba v strese (napr. infekcia, chirurgický zákrok).

Medzi biochemické zmeny patrí výrazná ketonémia a acidémia. Diagnóza je založená na zvýšených plazmatických hladinách aminokyselín s rozvetveným reťazcom (najmä leucínu).

V akútnej fáze môže byť potrebná peritoneálna dialýza alebo hemodialýza so súčasnou intravenóznou hydratáciou a výživou (vrátane vysokých dávok glukózy). Dlhodobá liečba zahŕňa diétne obmedzenie aminokyselín s rozvetveným reťazcom; pre normálny metabolizmus sú však potrebné malé množstvá. Tiamín je kofaktorom dekarboxylácie a niektorí pacienti reagujú na vysoké dávky tiamínu (až do 200 mg perorálne jedenkrát denne).

Izovalerová acidémia

Tretím krokom v metabolizme leucínu je premena izovaleryl-CoA na 3-metylkrotonyl-CoA, čo je dehydrogenačný krok. Nedostatok tejto dehydrogenázy vedie k zvýšeným hladinám kyseliny izovalérovej, takzvanému syndrómu „spotených nôh“, pretože nahromadená kyselina izovalérová zapácha ako pot.

Príznaky akútnej formy sa vyvíjajú v prvých dňoch života a zahŕňajú nízky príjem potravy, vracanie a respiračné zlyhanie, ku ktorým dochádza, keď sa u pacienta vyvinie hlboká metabolická acidóza s aniónovou medzerou, hypoglykémia a hyperamonémia. Často sa vyvinie supresia kostnej drene. Chronická intermitentná forma sa nemusí prejavovať mesiace alebo dokonca roky.

Diagnóza je založená na zistení zvýšených hladín kyseliny izovalérovej a jej metabolitov v krvi alebo moči. V akútnej forme liečba zahŕňa intravenóznu rehydratáciu a parenterálnu výživu (vrátane vysokých dávok glukózy) a opatrenia na zvýšenie vylučovania kyseliny izovalérovej; glycín a karnitín môžu zvýšiť jej vylučovanie. Ak sú tieto opatrenia nedostatočné, môže byť potrebná výmenná transfúzia a peritoneálna dialýza. Dlhodobá liečba zahŕňa obmedzenie leucínu v strave a pokračujúcu suplementáciu glycínom a karnitínom. Prognóza je pri liečbe vynikajúca.

Propiónová acidémia

Nedostatok propionyl-CoA karboxylázy, enzýmu zodpovedného za premenu kyseliny propiónovej na metylmalonát, vedie k akumulácii kyseliny propiónovej. Príznaky sa objavujú v prvých dňoch až týždňoch života a zahŕňajú slabú chuť do jedla, vracanie a respiračné zlyhanie v dôsledku hlbokej aniónovej medzery – metabolickej acidózy, hypoglykémie a hyperamonémie. Môžu sa vyskytnúť záchvaty a bežné je potlačenie kostnej drene. Fyziologický stres môže vyvolať opakované záchvaty. U pacientov sa neskôr môže vyvinúť mentálna retardácia a neurologická dysfunkcia. Propiónová acidémia môže byť tiež súčasťou poruchy viacnásobného deficitu karboxylázy, deficitu biotínu alebo deficitu biotinidázy.

Diagnózu naznačujú zvýšené hladiny metabolitov kyseliny propiónovej vrátane metylcitrátu a tiglátu a ich glycínových konjugátov v moči a krvi a potvrdzujú sa meraním aktivity propionyl-CoA karboxylázy v leukocytoch alebo kultivovaných fibroblastoch. Akútna liečba zahŕňa intravenóznu hydratáciu (vrátane vysokých dávok glukózy) a parenterálnu výživu; karnitín môže byť užitočný. Ak tieto opatrenia nie sú dostatočné, môže byť potrebná peritoneálna dialýza alebo hemodialýza. Dlhodobá liečba zahŕňa diétne obmedzenie prekurzorových aminokyselín a mastných kyselín s predĺženým reťazcom a prípadne pokračovanie v suplementácii karnitínom. Niektorí pacienti reagujú na vysoké dávky biotínu, pretože je kofaktorom propionyl-CoA a iných karboxyláz.

Metylmalónová acidémia

Táto porucha je výsledkom nedostatku metylmalonyl-CoA mutázy, ktorá premieňa metylmalonyl-CoA (produkt karboxylácie propionyl-CoA) na sukcinyl-CoA. Adenosylkobalamín, metabolit vitamínu B12, je kofaktor; jeho nedostatok môže tiež spôsobiť metylmalónovú acidémiu (ako aj homocystinúriu a megaloblastickú anémiu). Dochádza k akumulácii kyseliny metylmalónovej. Vek nástupu, klinické prejavy a liečba sú podobné ako pri propiónovej acidémii, s výnimkou, že u niektorých pacientov môže byť účinnejší kobalamín namiesto biotínu.