Patogenéza zápalovej myopatie

Prítomnosť zápalových infiltrátov pri dermatomyozitíde, polymyozitíde a myozitíde s inklúznymi telieskami primárne naznačuje dôležitosť autoimunitných mechanizmov v patogenéze týchto ochorení. Štúdie HLA antigénov ukázali, že pacienti s dermatomyozitídou a polymyozitídou majú častejšie antigén HLA-DR3 vo väzbovej nerovnováhe s HLA-B8. Pri žiadnom z týchto ochorení však nebolo možné identifikovať antigén, ktorý by bol dostatočne špecifický na to, aby spĺňal kritériá pre autoimunitné ochorenie.

Pri dermatomyozitíde sa pozoruje závažná angiopatia intramuskulárnych ciev s výraznou infiltráciou B-lymfocytov a v perimyziálnej cievnej stene sú prítomné usadeniny imunoglobulínov a zložky komplementu C3. Zložky membránového attackového komplexu (MAC) komplementu C5b-9 možno detegovať imunohistochemicky pomocou svetelnej a elektrónovej mikroskopie. Makrofágy a cytotoxické T lymfocyty sú tiež prítomné, ale v menšej miere. Tieto údaje naznačujú, že poškodenie intramuskulárnych kapilár závislé od komplementu je sprostredkované imunoglobulínmi alebo imunitnými komplexmi a pravdepodobne vedie k zníženiu hustoty kapilár s rozvojom ischémie, mikroinfarktov a následného zápalového poškodenia svalov. Pri dermatomyozitíde (ale nie pri polymyozitíde) sa lokálne rozdiely v aktivite cytokínov zisťujú pri štúdiu expresie signálneho prevodníka a aktivátora transkripcie 1 (STAT 1). Koncentrácia tejto zlúčeniny je obzvlášť vysoká v atrofických perifascikulárnych svalových vláknach. Keďže je známe, že gama interferón aktivuje STAT 1 in vitro, je možné, že spolu s ischémiou spôsobuje rozvoj patologických zmien v perifascikulárnych svalových vláknach pri dermatomyozitíde.

Pri polymyozitíde sú humorálne imunitné mechanizmy na rozdiel od dermatomyozitídy menej dôležité ako bunkové a hlavným cieľom imunitného útoku je endomyzium, nie perimyzium. Nenekrotické svalové vlákna sú obklopené a infiltrované cytotoxickými CD8 ⁺ lymfocytmi, ktorých oligoklonalita sa odhaľuje typizáciou T-bunkových receptorov. B lymfocyty, CD ⁺ lymfocyty a makrofágy sú v postihnutých oblastiach endomysia menej časté. Tieto údaje naznačujú, že poškodenie svalových vlákien pri polymyozitíde je sprostredkované cytotoxickými CD8 ⁺ lymfocytmi, ktoré rozpoznávajú antigénne peptidy spojené s molekulami hlavného histokompatibilného komplexu (MHC) I na povrchu svalových vlákien. Jedným z mechanizmov poškodenia svalových vlákien cytotoxickými bunkami je uvoľňovanie mediátora perforínu. Pri štúdii svalových biopsií získaných od pacientov s dermatomyozitídou a polymyozitídou pomocou semikvantitatívnej PCR, imunohistochémie a konfokálnej laserovej mikroskopie sa zistilo, že v takmer 50 % CD8 ⁺ lymfocytov je vektor orientácie perforínu smerovaný k svalovému vláknu, s ktorým sú tieto lymfocyty v kontakte. Pri dermatomyozitíde bol perforín v cytoplazme zápalových T buniek orientovaný chaotickejšie. Interakcia medzi antigénom na povrchu svalového vlákna a receptorom T buniek teda môže iniciovať sekréciu perforínu, ktorý spôsobuje poškodenie svalových vlákien pri polymyozitíde.

Ďalším možným mechanizmom poškodenia svalových vlákien je aktivácia Fas, ktorá iniciuje kaskádu programovanej bunkovej smrti (apoptóza). Tento proces bol skúmaný u troch pacientov s dermatomyozitídou, piatich pacientov s polymyozitídou, štyroch pacientov s CF a troch pacientov s Duchennovou svalovou dystrofiou (DMD). Fas nebol detegovaný v kontrolnom svale, ale bol detegovaný vo svalových vláknach a zápalových bunkách pri všetkých štyroch ochoreniach. Pri polymyozitíde a CF bol Fas detegovaný vo vyššom percente svalových vlákien ako pri dermatomyozitíde a DMD. Avšak B12, ktorý chráni bunky pred apoptózou, bol tiež detegovaný vo vyššom percente vlákien pri polymyozitíde a myozitíde s inklúznymi telieskami. Potenciálna citlivosť na apoptózu indukovanú Fas môže byť teda vyvážená zvýšeným ochranným účinkom B12. Treba poznamenať, že v súčasnosti neexistujú dôkazy o tom, že by sa apoptotická kaskáda vyvíjala vo svalových vláknach alebo zápalových bunkách pri polymyozitíde, dermatomyozitíde alebo myozitíde s inklúznymi telieskami.

Nekróza svalových vlákien sa vyskytuje aj pri polymyozitíde, ale je menej významná ako nekrotické poškodenie vlákien. V nekrotických oblastiach môžu prevládať makrofágy, zatiaľ čo CD8+ lymfocyty sú oveľa menej časté. Pri polymyozitíde sa teda môže vyskytnúť aj humorálny imunitný proces, pričom poškodenie svalových vlákien je sprostredkované protilátkami a pravdepodobne komplementom, a nie cytotoxickými T lymfocytmi.

Antigén, ktorý spúšťa imunitnú odpoveď pri polymyozitíde, je v súčasnosti neznámy. Predpokladá sa, že provokačnú úlohu môžu hrať vírusy, ale všetky pokusy o izoláciu špecifických vírusových antigénov zo svalu pri polymyozitíde zlyhali. Existujú však náznaky, že vírusy sa stále môžu podieľať na iniciovaní autoimunitnej reakcie proti svalovým antigénom u citlivých jedincov. Inklúzne telieska pri myozitíde s inklúznymi telieskami boli pôvodne identifikované ako „štruktúry podobné myxovírusu“, ale nenašli sa žiadne ďalšie dôkazy o vírusovom pôvode inklúzií alebo filamentov v Mstrong. Avšak pri myozitíde s inklúznymi telieskami, rovnako ako pri polymyozitíde, môžu byť vírusy zodpovedné za iniciovanie reakcie hostiteľa, ktorá vedie k poškodeniu svalov.

Autoimunitná etiológia myozitídy inklúznych teliesok sa považuje za dominantnú hypotézu vzhľadom na zápalovú povahu myopatie a klinické podobnosti s polymyozitídou. Relatívna rezistencia na imunosupresívnu liečbu a neočakávaná prítomnosť beta-amyloidu, párových stočených filamentov a hyperfosforylovaného tau proteínu vo svalových vláknach však naznačujú, že patogenéza myozitídy inklúznych teliesok môže byť podobná patogenéze Alzheimerovej choroby a že zmenený metabolizmus amyloidu môže byť kľúčovým faktorom patogenézy. Hoci je myozitída inklúznych teliesok najčastejšou myopatiou u starších ľudí, kombinácia Alzheimerovej choroby a myozitídy inklúznych teliesok je zriedkavá. Navyše pri myozitíde inklúznych teliesok sú nenekrotické vlákna infiltrované cytotoxickými T bunkami niekoľkonásobne častejšie ako vlákna s kongofilnými amyloidnými depozitmi. Okrem toho zmeny svalov pri myozitíde inklúznych teliesok nie sú úplne špecifické – pri okulofaryngeálnej dystrofii boli opísané membránové vezikuly a filiformné inklúzie. Autoimunitná reakcia sa teda stále javí ako pravdepodobnejší iniciačný faktor vedúci k poškodeniu svalov než špecifické poruchy metabolizmu amyloidu, ktoré sú zodpovedné za poškodenie neurónov pri Alzheimerovej chorobe.

Autoimunitnú etiológiu podporuje aj správa, že u siedmich pacientov s CF boli identifikované nekrotické vlákna, ktoré exprimovali MHC-1 a boli infiltrované CD8+ lymfocytmi. Alela DR3 bola identifikovaná u všetkých siedmich pacientov. Ďalšia štúdia zaznamenala obmedzenejšie využitie rodiny T-bunkových receptorov Va a Vb vo svaloch v porovnaní s lymfocytmi periférnej krvi, čo naznačuje selektívny homing a lokálnu proliferáciu T-lymfocytov v oblastiach zápalu pri myozitíde s inklúznymi telieskami. U pacientov s myozitídou s inklúznymi telieskami bol tiež zaznamenaný zvýšený výskyt paraproteinémie (22,8 %). Mnohé zložky amyloidných plakov charakteristických pre Alzheimerovu chorobu sú však prítomné vo svalových vláknach pri myozitíde s inklúznymi telieskami, čo si určite vyžaduje vysvetlenie. Priamy prenos génu prekurzorového proteínu beta-amyloidu do normálnych kultúr ľudských svalových vlákien môže viesť k výskytu kongofílie, beta-amyloid-pozitívnych filamentov a jadrových tubulofilamentóznych inklúzií, čo naznačuje, že zvýšená expresia amyloidu môže spustiť patologickú kaskádu. Okrem toho sa ukázalo, že väčšina proteínov, ktoré sa akumulujú v CF (vrátane beta-amyloidu a tau), je prítomná v ľudskom neuromuskulárnom spojení.

Hypotézy spájajúce vývoj myozitídy inklúznymi telieskami s autoimunitným procesom a poruchou metabolizmu amyloidu sa navzájom nevylučujú. Je možné, že autoimunitná reakcia iniciuje patologický proces, ktorý je následne zosilnený hyperexpresiou amyloidu. Rezistencia väčšiny pacientov s myozitídou inklúznymi telieskami na imunosupresívnu liečbu nevylučuje autoimunitnú hypotézu a možno ju vysvetliť tým, že autoimunitná reakcia spúšťa iba patologickú kaskádu vrátane poruchy metabolizmu amyloidu a potom prebieha nezávisle od imunologických procesov. Napríklad 75 % vakuolizovaných svalových vlákien u pacientov s myozitídou inklúznymi telieskami obsahuje inklúzie, ktoré sú zafarbené na neuronálnu a indukovateľnú syntetázu oxidu dusnatého a nitrotyrozín. To naznačuje možnosť zvýšenej produkcie voľných radikálov, ktoré môžu zohrávať určitú úlohu v patogenéze, ale sú rezistentné na imunosupresívnu liečbu. Oxidačný stres môže prispievať k tvorbe viacnásobných delécií v mitochondriálnej DNA nachádzajúcich sa pri myozitíde inklúznymi telieskami. Aj keď sa predpokladá, že patologický proces je spúšťaný odpoveďou na antigén, neznáma povaha antigén aktivujúcich cytotoxických T buniek a nedostatok jasnosti ohľadom otázky ukladania amyloidu naznačujú, že ani autoimunitný proces, ani hypotéza nadmernej expresie amyloidu samy o sebe nedokážu uspokojivo vysvetliť patogenézu myozitídy inklúznymi telieskami. Tieto hypotézy teda nemôžu slúžiť ako základ pre racionálnu voľbu liečby tohto ochorenia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]