Patogenéza dedičnej sférocytózy (Minkowského-Schoffarovej choroby)

Primárnym defektom dedičnej sférocytózy je nestabilita membrány červených krviniek v dôsledku dysfunkcie alebo nedostatku kostrového proteínu červených krviniek. Najčastejším defektom je spektrín a/alebo ankyrín, ale môžu byť deficitné aj iné kostrové proteíny: proteín pásu 3, proteín pásu 4.2. Deficit spektrínu je bežný (75 – 90 %). Závažnosť ochorenia, ako aj stupeň sférocytózy (hodnotený osmotickou rezistenciou a morfometriou červených krviniek) závisia od stupňa deficitu spektrínu. Homozygotní pacienti s hladinami spektrínu do 30 – 50 % normálu vyvinú ťažkú hemolytickú anémiu, často závislú od transfúzie. Deficit ankyrínu sa pozoruje u približne 50 % detí, ktorých rodičia sú zdraví. Riziko vzniku ochorenia u ostatných detí je menšie ako 5 %.

U pacientov s dedičnou mikrosferocytózou sa zistil geneticky podmienený defekt membránových proteínov erytrocytov (spektrín a ankyrín): buď nedostatok, alebo narušenie funkčných vlastností týchto proteínov. Boli zistené nasledujúce defekty proteínov bunkovej membrány:

1. Deficit spektrínu – stupeň anémie a závažnosť sferocytózy priamo korelujú so stupňom deficitu spektrínu. Väčšina pacientov má mierny deficit spektrínu – 75 – 90 % normy. Pacienti s hladinami spektrínu 30 – 50 % normy majú ťažkú hemolytickú anémiu a sú odkázaní na krvné transfúzie.
2. Funkčný deficit spektrínu - nedostatok väzbovej kapacity na proteín 4.1 (syntéza nestabilného spektrínu).
3. Nedostatok segmentu 3.
4. Nedostatok bielkovín 4,2 (zriedkavé).
5. Nedostatok ankyrínu (proteín 2.1) - vyskytuje sa u 50 % detí s dedičnou sférocytózou, ktorých rodičia sú zdraví.

Abnormálny proteín erytrocytovej membrány spôsobuje narušenie transportu katiónov - permeabilita membrány pre sodíkové ióny sa prudko zvyšuje, čo prispieva k zvýšeniu intenzity glykolýzy a zvýšeniu metabolizmu lipidov, zmene objemu buniek a tvorbe štádia sferocytov. Miestom deformácie a smrti erytrocytov je slezina. Tvoriaci sa sferocyt má mechanické ťažkosti pri pohybe na úrovni sleziny, pretože na rozdiel od normálnych erytrocytov sú sferocyty menej elastické, čo komplikuje ich dekonfiguráciu pri prechode z intersinových priestorov sleziny do dutín. Po strate elasticity a schopnosti deformácie sa sferocyty zaseknú v intersinových priestoroch, kde sa pre ne vytvárajú nepriaznivé metabolické podmienky (znížená koncentrácia glukózy a cholesterolu), čo prispieva k ešte väčšiemu poškodeniu membrány, zvýšeniu sfericity bunky a konečnej tvorbe mikrosferocytov. Pri opakovanom prechode slezinovými intersinusovými priestormi dosahuje membránová sekvestrácia takú úroveň, že erytrocyty odumierajú, sú zničené a absorbované fagocytmi sleziny, čím sa podieľajú na fragmentácii erytrocytov. Fagocytová hyperaktivita sleziny zase spôsobuje progresívnu hyperpláziu orgánu a ďalšie zvýšenie jeho fagocytovej aktivity. Po splenektómii sa proces zastaví, napriek tomu, že biochemické a morfologické zmeny pretrvávajú.

V dôsledku nedostatku kostrových bielkovín sa vyvíjajú nasledujúce poruchy:

• strata membránových lipidov;
• zníženie pomeru povrchu bunky k jej objemu (strata povrchu);
• zmena tvaru červených krviniek (sferocytóza);
• zrýchlenie vstupu sodíka do bunky a jeho výstupu z bunky, čo spôsobuje dehydratáciu buniek;
• rýchle využitie ATP so zvýšenou glykolýzou;
• ničenie nezrelých foriem červených krviniek;
• sekvestrácia erytrocytov v systéme fagocytujúcich makrofágov sleziny.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]