Myasténia gravis - liečba

Liečba myasténie zahŕňa symptomatickú liečbu inhibítormi acetylcholínesterázy a terapiu zameranú na modifikáciu prirodzeného priebehu ochorenia (tymektómia, imunosupresia kortikosteroidmi, azatioprínom a/alebo cyklosporínom, plazmaferéza, intravenózny imunoglobulín). Hoci znalosť patogenézy myasténie nepochybne pomáha vysvetliť priaznivé účinky týchto liečebných postupov, bohužiaľ neexistujú žiadne rozsiahle, dvojito zaslepené, kontrolované štúdie, ktoré by určili, ktorá liečba je pre konkrétneho pacienta v konkrétnom čase najvhodnejšia. V dôsledku toho rôzni špecialisti odporúčajú rôzne liečebné režimy pre myasténiu.

Anticholinesterázové lieky môžu zvýšiť svalovú silu predĺžením polčasu rozpadu AChR na neuromuskulárnom spojení, čím sa zvyšuje pravdepodobnosť, že neurotransmiter bude schopný prejsť cez rozšírenú synaptickú štrbinu a interagovať so zníženým počtom AChR na svalovej membráne. Pyridostigmín je najpoužívanejší inhibítor acetylcholinesterázy. Liečba sa zvyčajne začína dávkou 60 mg, ktorá sa podáva 4 až 6-krát denne. K dispozícii je forma pyridostigmínu s predĺženým uvoľňovaním obsahujúca 180 mg, ktorá sa zvyčajne podáva pred spaním na udržanie svalovej sily v skorých ranných hodinách a na to, aby pacient mohol prehltnúť rannú dávku. Farmakologický účinok dávky 60 mg začína po 30 – 60 minútach a dosahuje vrchol po 2 – 3 hodinách, potom do 2 – 3 hodín slabne. Citlivosť svalov na liek je variabilná, preto na zvýšenie ich sily je potrebné zvýšiť dávku a frekvenciu podávania lieku. Potreba užívať liek v dávke presahujúcej 120 mg častejšie ako každé 3 hodiny sa však vyskytuje zriedkavo. Je dôležité poznamenať, že so zvýšením dávky inhibítora acetylcholínesterázy sa môže sila v niektorých svaloch zvýšiť, zatiaľ čo v iných sa môže znížiť. Počas liečebného obdobia je potrebné starostlivo sledovať, či zlepšenie funkcie určitých svalových skupín nie je sprevádzané zhoršením respiračných funkcií, ktoré by sa mali obzvlášť starostlivo sledovať. Medzi vedľajšie účinky inhibítorov acetylcholínesterázy patrí hnačka, bolestivé kŕče, zvýšená bronchiálna sekrécia, z ktorých väčšina sa dá ľahko korigovať. Keďže inhibítory acetylcholínesterázy poskytujú iba symptomatické zlepšenie, často sa kombinujú s imunosupresívnou liečbou, ktorá ovplyvňuje priebeh ochorenia.

Kortikosteroidy majú nepochybne pozitívny účinok pri myasténii, ale medzi odborníkmi neexistuje zhoda v názore na optimálnu schému ich užívania. Terapeutický účinok kortikosteroidov je pravdepodobne spojený s ich vplyvom na imunitné procesy, ale špecifické mechanizmy ich účinku pri myasténii zostávajú nejasné. Rovnako ako pri iných autoimunitných ochoreniach, začatie liečby vysokými dávkami kortikosteroidov môže dosiahnuť rýchlejší účinok ako predpísanie nižších dávok. Vedľajšie účinky sú hlavným faktorom obmedzujúcim trvanie liečby kortikosteroidmi. Medzi tieto vedľajšie účinky patrí diabetes mellitus, žalúdočný vred, arteriálna hypertenzia, priberanie na váhe, zadržiavanie tekutín, aseptická kostná nekróza, osteoporóza, katarakta. Obavy vyvoláva aj možnosť opakovaných infekcií, ktoré sa často vyskytujú pri užívaní akéhokoľvek liečebného režimu. Ak má pacient jedno z týchto ochorení (napríklad diabetes mellitus, žalúdočný vred), kortikosteroidy sú pred liečbou kontraindikované.

Používanie kortikosteroidov pri myasténii je spojené s osobitným rizikom, pretože vysoké dávky môžu vyvolať rýchle zvýšenie slabosti, najmä dýchacích svalov. V závislosti od dávky a spôsobu podania sa táto komplikácia môže vyskytnúť 4 – 7 dní po začatí liečby. Preto by sa vysoké dávky kortikosteroidov mali predpisovať len s možnosťou starostlivého sledovania stavu pacienta. V prípadoch závažnej slabosti orofaryngeálnych alebo dýchacích svalov je zvyčajne indikovaná hospitalizácia, aby sa zabezpečilo monitorovanie neurologického stavu, respiračných funkcií a odpovede na liečbu. Pri závažnej generalizovanej myasténii u pacientov s poruchami prehĺtania a miernym až stredne ťažkým respiračným zlyhaním, ak nie sú kontraindikácie, sa môžu použiť vysoké dávky intravenózneho metylprednizolónu (1000 mg/deň počas 5 dní) s starostlivým sledovaním hladiny cukru v krvi, krvného tlaku a respiračných funkcií. Súčasne sa majú predpísať prípravky vápnika a antagonisty H2-receptorov. Ak sa respiračná funkcia zhorší, pacient by mal byť prevezený na jednotku intenzívnej starostlivosti a mali by sa zvážiť iné imunoterapeutické metódy, ako je plazmaferéza a intravenózny imunoglobulín. Keď príznaky ustúpia, pacient sa prepne na perorálny prednizolón každý druhý deň. Niektoré centrá úspešne podávali intravenózny metylprednizolón s použitím mierne odlišných režimov.

V prípadoch miernej slabosti môžu byť pacienti liečení ambulantne, pričom sa prednizolón spočiatku predpisuje v dávke 60 mg/deň denne a po niekoľkých týždňoch sa liek postupne presúva na podávanie každý druhý deň. Následne sa dávka prednizolónu znižuje o 10 mg mesačne na minimálnu dávku, ktorá zabezpečuje udržanie klinického účinku. Udržiavacia dávka je zvyčajne 15 – 20 mg každý druhý deň. Avšak aj pri užívaní dávky 60 mg/deň sa u niektorých pacientov náhle objaví narastajúca slabosť. V tejto súvislosti niektorí špecialisti začínajú liečbu dávkou 20 mg/deň a potom dávku zvyšujú o 10 mg týždenne, až kým sa nedosiahne dávka 60 mg/deň. Potom sa postupne prechádza na užívanie lieku každý druhý deň. Pomalým zvyšovaním dávky kortikosteroidu je možné vyhnúť sa náhlemu zhoršeniu respiračných funkcií, ale pri tejto schéme sa terapeutický účinok rozvíja pomalšie a pravdepodobnosť ďalších vedľajších účinkov sa neznižuje. Potreba postupného znižovania dávky kortikosteroidov je diktovaná snahou vyvážiť klinické zlepšenie vo forme zvýšenej svalovej sily so zvyšujúcim sa rizikom vedľajších účinkov. Ak sa však dávka kortikosteroidov zníži príliš rýchlo, príznaky myasténie sa môžu zhoršiť.

Azatioprín v dávke 2-3 mg/kg/deň má pozitívny účinok u významnej časti (70-90 %) pacientov s myasténiou. Ako ukazujú klinické štúdie, účinnosť monoterapie prednizolónom alebo azatioprínom, ako aj ich kombinácie, sa významne nelíši. Avšak v závažných prípadoch s rezistenciou na prednizolón môže byť účinná kombinácia prednizolónu a azatioprínu. Medzi nevýhody azatioprínu patrí pomalý rozvoj klinického účinku (dostavuje sa až po 3-6 mesiacoch). Liečba azatioprínom sa zvyčajne začína dávkou 50 mg/deň, potom sa zvyšuje o 50 mg každé 3 dni, kým sa nedosiahne denná dávka 150-200 mg. Osobitnú pozornosť treba venovať možnosti vzniku hematologických komplikácií a poškodenia pečene. Dráždivý účinok na gastrointestinálny trakt sa môže oslabiť, ak sa azatioprín užíva čiastočne po jedle. Možnosť mutagénneho účinku vylučuje použitie azatioprinu u fertilných žien. Použitie azatioprinu je tiež obmedzené jeho relatívne vysokou cenou.

Podľa niektorých údajov spôsobuje cyklosporín významné zlepšenie stavu u pacientov s myasténiou gravis, ktorí predtým neboli liečení imunosupresívami. Liečba cyklosporínom začína dávkou 5 mg/kg/deň, ktorá sa predpisuje v 2 dávkach v 12-hodinových intervaloch pod kontrolou hladiny lieku v sére. Použitie cyklosporínu je obmedzené jeho vysokou cenou a možnými vedľajšími účinkami vrátane toxických účinkov na obličky a pečeň, arteriálnej hypertenzie, ktorú však možno korigovať znížením dávky lieku. Vzhľadom na vysokú cenu a riziko vedľajších účinkov však väčšina lekárov nepovažuje cyklosporín za liek voľby pri myasténii gravis.

Plazmaferéza je indikovaná najmä v prípadoch náhleho zhoršenia príznakov myasténie, keď je potrebné zvýšiť svalovú silu v rámci prípravy na operáciu, keď sa objavia vedľajšie účinky kortikosteroidov a keď sú iné liečebné postupy neúčinné. Plazmaferéza spôsobuje zlepšenie, ktoré môže trvať len niekoľko dní, ale niekedy pretrváva aj mnoho týždňov. Najčastejšie sa vykonáva 6 sedení s náhradou 2 litrov počas 9 dní. Po zákroku sa denne predpisuje 30 mg prednizolónu a 100 mg cyklofosfamidu, aby sa predišlo opätovnému zhoršeniu príznakov. Po ukončení plazmaferéznej kúry sa zmení režim prednizolónu - pacient strieda dávky 50 mg a 10 mg lieku každý druhý deň, cyklofosfamid sa predpisuje 1 mesiac a potom sa vysadí. Kombinácia plazmaferézy s dvoma indikovanými imunosupresívnymi látkami umožňuje predĺžiť jej zvyčajne časovo obmedzený účinok na niekoľko mesiacov. V dôsledku toho mnohí pacienti liečení týmto režimom nevyžadujú opakovanú plazmaferézu až po 1 roku. Vedľajšie účinky tohto režimu sú zvyčajne minimálne. Použitie plazmaferézy je obmedzené najmä vysokými nákladmi a možnými komplikáciami, ako je bolesť a infekcia, spojenými s umiestnením shuntu na zabezpečenie prístupu k cievnemu riečisku.

Intravenózny imunoglobulín sa tiež úspešne používa pri myasténii. Účinok imunoglobulínu sa v priemere dostaví po niekoľkých dňoch a trvá niekoľko týždňov, ale reakcia sa u jednotlivých pacientov značne líši. Ak existujú kontraindikácie pre použitie kortikosteroidov a plazmaferézy, môže byť metódou voľby intravenózne podanie imunoglobulínu. Pri myasténii sa imunoglobulín predpisuje v rovnakej dávke ako pri iných neuromuskulárnych ochoreniach, a to 2 g/kg. Podáva sa intravenózne v niekoľkých dávkach počas 2 – 5 dní. Na udržanie účinku sa používa „pulzná terapia“ s intravenóznym podávaním 600 mg/kg imunoglobulínu raz mesačne. Hoci mechanizmus účinku imunoglobulínu pri myasténii nie je presne známy, pravdepodobne je rovnaký ako pri iných ochoreniach: vďaka prítomnosti antiidiotypových protilátok, ktoré blokujú Fc zložky protilátok, imunoglobulín zabraňuje ukladaniu komplementu, rozvoju imunitnej reakcie a produkcii cytokínov. Vedľajšie účinky imunoglobulínu – zimnica, bolesť hlavy, horúčka – boli opísané už skôr. Hlavným faktorom obmedzujúcim použitie intravenózneho imunoglobulínu je jeho vysoká cena. V nedávnej štúdii bolo 87 pacientov s myasténiou gravis so zhoršujúcimi sa príznakmi randomizovaných do dvoch skupín, ktoré boli liečené tromi sedeniami plazmaferézy alebo intravenóznym imunoglobulínom (400 mg/kg) počas 3 – 5 dní. Účinok bol zaznamenaný pri použití oboch metód, ale pri použití imunoglobulínu boli vedľajšie účinky o niečo menej časté. Veľkosť vzorky v tejto štúdii bola pomerne malá a na porovnanie účinnosti plazmaferézy a intravenózneho imunoglobulínu a určenie optimálneho režimu ich použitia sú potrebné väčšie, dobre navrhnuté a kontrolované štúdie.

Tymektómia má nepochybne pozitívny vplyv aj na myasténiu. Jej účinok sa naďalej zvyšuje aj 7-10 rokov po operácii, pričom miera remisie je približne 50 %. Zlepšenie sa pozoruje u mužov aj žien a je dlhodobé. U žien s včasným nástupom ochorenia, hyperpláziou týmusu, vysokým titrom protilátok proti AChR sa účinok prejavuje skôr, ale nie vždy je výraznejší. U pacientov nad 60 rokov je funkčné tkanivo týmusu veľmi obmedzené, a preto môže byť účinnosť tymektómie nižšia. Optimálna príprava na operáciu u pacientov s ťažkou slabosťou môže vyžadovať predbežnú plazmaferézu alebo imunosupresívnu liečbu. V rukách skúseného chirurga vytvára transsternálny transtorakálny prístup najlepšie podmienky pre maximálne odstránenie tkaniva týmusu. Pooperačná liečba, vykonávaná na jednotke intenzívnej starostlivosti skúsenými špecialistami, zabezpečuje dobrý konečný výsledok. Prítomnosť tymómu v prednom mediastine, zisteného počítačovou tomografiou, vyžaduje chirurgický zákrok. V pooperačnom období sa citlivosť pacientov na inhibítory acetylcholínesterázy prudko zvyšuje, preto je pri používaní týchto liekov v prvých 24 – 36 hodinách po operácii potrebná opatrnosť.

Vývoj myastenickej krízy s ťažkosťami s dýchaním a prehĺtaním si vyžaduje urgentnú hospitalizáciu. Pokles vitálnej kapacity pľúc pod 2 l je indikáciou na prevoz na jednotku intenzívnej starostlivosti so skúsenosťami s liečbou respiračného zlyhania. Pri ďalšom zhoršení respiračnej funkcie a poklese vitálnej kapacity pľúc pod 1 l alebo 25 % očakávanej hodnoty je indikovaná intubácia a umelá pľúcna ventilácia. Osobitná pozornosť by sa mala venovať aj rovnováhe vody a elektrolytov a možnému rozvoju infekcie. Na jednotke intenzívnej starostlivosti je pri absencii infekcie indikovaná plazmaferéza na urýchlenie zotavenia. V prítomnosti infekcie je vhodnejší intravenózny imunoglobulín v kombinácii s adekvátnou antibakteriálnou liečbou. Hoci imunosupresívna liečba môže byť tiež účinná, dôležitejším faktorom určujúcim výsledok krízy je zrejme adekvátna podporná a predovšetkým respiračná terapia, ktorú vykonávajú skúsení špecialisti. Dnes sa prognóza pacientov s myasténiou dramaticky zlepšila, pričom viac ako 90 % z nich sa dokáže vrátiť k plnohodnotnému a produktívnemu životu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]