Mediátory nervového systému (neurotransmitery)

Neurotransmiter (neurotransmiter, neurotransmiter) je látka, ktorá sa syntetizuje v neuróne, je obsiahnutá v presynaptických zakončeniach, uvoľňuje sa do synaptickej štrbiny v reakcii na nervový impulz a pôsobí na špeciálne oblasti postsynaptickej bunky, čo spôsobuje zmeny membránového potenciálu a metabolizmu bunky.

Do polovice minulého storočia boli za mediátory považované iba amíny a aminokyseliny, ale objav neuromediátorových vlastností u purínových nukleotidov, lipidových derivátov a neuropeptidov skupinu mediátorov výrazne rozšíril. Koncom minulého storočia sa ukázalo, že aj niektoré ROS majú vlastnosti podobné mediátorom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Chemická štruktúra mediátorov

Z hľadiska chemickej štruktúry sú mediátory heterogénnou skupinou. Patria sem cholínové estery (acetylcholín); skupina monoamínov vrátane katecholamínov (dopamín, norepinefrín a adrenalín); indoly (serotonín) a imidazoly (histamín); kyslé (glutamát a aspartát) a zásadité (GABA a glycín) aminokyseliny; puríny (adenozín, ATP) a peptidy (enkefalíny, endorfíny, substancia P). Do tejto skupiny patria aj látky, ktoré nemožno klasifikovať ako skutočné neurotransmitery – steroidy, eikosanoidy a množstvo ROS, predovšetkým NO.

Na rozhodnutie, či je zlúčenina neurotransmiterom, sa používa niekoľko kritérií. Hlavné sú uvedené nižšie.

1. Látka sa musí hromadiť v presynaptických zakončeniach a uvoľňovať sa v reakcii na prichádzajúci impulz. Presynaptická oblasť musí obsahovať systém na syntézu tejto látky a postsynaptická zóna musí detegovať špecifický receptor pre túto zlúčeninu.
2. Keď je presynaptická oblasť stimulovaná, malo by dôjsť k uvoľneniu tejto zlúčeniny do intersynaptickej štrbiny (exocytózou) závislému od Ca2, úmernému sile stimulu.
3. Povinná identita účinkov endogénneho neurotransmiteru a predpokladaného mediátora pri jeho aplikácii na cieľovú bunku a možnosť farmakologického blokovania účinkov predpokladaného mediátora.
4. Prítomnosť systému pre spätné vychytávanie predpokladaného mediátora do presynaptických zakončení a/alebo do susedných astrogliálnych buniek. Môžu existovať prípady, keď nie je spätne vychytávaný samotný mediátor, ale produkt jeho štiepenia (napríklad cholín po štiepení acetylcholínu enzýmom acetylcholínesteráza).

Vplyv liekov na rôzne štádiá mediátorovej funkcie v synaptickom prenose

Etapy	Modifikácia vplyvu	Výsledok nárazu
Syntéza mediátora	Suplementácia prekurzorov Blokáda spätného vychytávania Blokáda syntetických enzýmov	↑ ↓ ↓
Akumulácia	Inhibícia vychytávania vezikúl Inhibícia väzby vezikúl	↑↓ ↑↓
Vylučovanie (exocytóza)	Stimulácia inhibičných autoreceptorov Blokáda autoreceptorov Narušenie mechanizmov exocytózy	↓ ↑ ↓
Akcia	Účinky agonistov na receptory	↑
Na receptoroch	Blokáda postsynaptických receptorov	↓
Zničenie mediátora	Blokáda spätného vychytávania neurónmi a/alebo gliami Inhibícia deštrukcie neurónov	↑ ↑
	Inhibícia deštrukcie v synaptickej štrbine	↑

Použitie rôznych metód na testovanie mediátorovej funkcie, vrátane tých najmodernejších (imunohistochemické, rekombinantná DNA atď.), je komplikované obmedzenou dostupnosťou väčšiny jednotlivých synapsií, ako aj obmedzeným rozsahom prostriedkov pre cielený farmakologický účinok.

Pokus o definovanie pojmu „mediátory“ naráža na množstvo ťažkostí, pretože v posledných desaťročiach sa výrazne rozšíril zoznam látok, ktoré vykonávajú rovnakú signálnu funkciu v nervovom systéme ako klasické mediátory, ale líšia sa od nich chemickou povahou, syntetickými dráhami a receptormi. V prvom rade sa to týka veľkej skupiny neuropeptidov, ako aj ROS a predovšetkým oxidu dusnatého (nitroxid, NO), ktorého vlastnosti mediátorov boli pomerne dobre opísané. Na rozdiel od „klasických“ mediátorov sú neuropeptidy spravidla väčšie, syntetizujú sa nízkou rýchlosťou, akumulujú sa v malých koncentráciách a viažu sa na receptory s nízkou špecifickou afinitou, okrem toho nemajú mechanizmy spätného vychytávania presynaptickým terminálom. Trvanie účinku neuropeptidov a mediátorov sa tiež výrazne líši. Pokiaľ ide o nitroxid, napriek jeho účasti na medzibunkových interakciách ho možno podľa viacerých kritérií klasifikovať nie ako mediátor, ale ako sekundárny posol.

Spočiatku sa predpokladalo, že nervové zakončenie môže obsahovať iba jeden mediátor. V súčasnosti sa ukázala možnosť prítomnosti viacerých mediátorov v zakončení, ktoré sa uvoľňujú spoločne v reakcii na impulz a ovplyvňujú jednu cieľovú bunku – sprievodné (koexistujúce) mediátory (komediátory, kotransitery). V tomto prípade dochádza k akumulácii rôznych mediátorov v jednej presynaptickej oblasti, ale v rôznych vezikulách. Príkladmi komediátorov sú klasické mediátory a neuropeptidy, ktoré sa líšia miestom syntézy a spravidla sú lokalizované v jednom zakončení. Uvoľňovanie komediátorov nastáva v reakcii na sériu excitačných potenciálov určitej frekvencie.

V modernej neurochémii sa okrem neurotransmiterov rozlišujú aj látky, ktoré modulujú ich účinky – neuromodulátory. Ich účinok má tonický charakter a trvá dlhšie ako účinok mediátorov. Tieto látky môžu mať nielen neuronálny (synaptický), ale aj gliový pôvod a nie sú nevyhnutne sprostredkované nervovými impulzmi. Na rozdiel od neurotransmiteru modulátor pôsobí nielen na postsynaptickú membránu, ale aj na iné časti neurónu, vrátane intracelulárne.

Rozlišuje sa medzi pre- a postsynaptickou moduláciou. Pojem „neuromodulátor“ je širší ako pojem „neuromediátor“. V niektorých prípadoch môže byť mediátor aj modulátorom. Napríklad norepinefrín uvoľnený zo sympatického nervového zakončenia pôsobí ako neuromediátor na a1-receptory, ale ako neuromodulátor na a2-adrenoreceptory; v druhom prípade sprostredkováva inhibíciu následnej sekrécie norepinefrínu.

Látky, ktoré vykonávajú mediátorové funkcie, sa líšia nielen chemickou štruktúrou, ale aj kompartmentmi nervovej bunky, v ktorých sa syntetizujú. Klasické nízkomolekulárne mediátory sa syntetizujú v axónovom zakončení a sú zahrnuté v malých synaptických vezikulách (s priemerom 50 nm) na uskladnenie a uvoľňovanie. NO sa tiež syntetizuje v zakončení, ale keďže nemôže byť zabalený vo vezikulách, okamžite difunduje z nervového zakončenia a ovplyvňuje ciele. Peptidové neurotransmitery sa syntetizujú v centrálnej časti neurónu (perikaryón), sú zabalené vo veľkých vezikulách s hustým stredom (s priemerom 100 – 200 nm) a transportujú sa axonálnym prúdom do nervových zakončení.

Acetylcholín a katecholamíny sa syntetizujú z prekurzorov cirkulujúcich v krvi, zatiaľ čo aminokyselinové mediátory a peptidy sa nakoniec tvoria z glukózy. Ako je známe, neuróny (rovnako ako iné bunky tela vyšších živočíchov a ľudí) nedokážu syntetizovať tryptofán. Preto prvým krokom vedúcim k začiatku syntézy serotonínu je uľahčený transport tryptofánu z krvi do mozgu. Táto aminokyselina, rovnako ako iné neutrálne aminokyseliny (fenylalanín, leucín a metionín), je transportovaná z krvi do mozgu špeciálnymi prenášačmi patriacimi do rodiny prenášačov monokarboxylových kyselín. Jedným z dôležitých faktorov určujúcich hladinu serotonínu v serotonergných neurónoch je teda relatívne množstvo tryptofánu v potrave v porovnaní s inými neutrálnymi aminokyselinami. Napríklad dobrovoľníci, ktorí boli jeden deň kŕmení nízkobielkovinovou stravou a potom im bola podaná zmes aminokyselín, ktorá neobsahovala tryptofán, vykazovali agresívne správanie a zmenený cyklus spánku a bdenia spojený so zníženými hladinami serotonínu v mozgu.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]