Mechanizmus účinku hormónov hypofýzy a hypotalamu

Hormonálna regulácia začína procesom syntézy a sekrécie hormónov v endokrinných žľazách. Sú funkčne prepojené a predstavujú jeden celok. Proces biosyntézy hormónov, ktorý sa uskutočňuje v špecializovaných bunkách, prebieha spontánne a je geneticky fixovaný. Genetická kontrola biosyntézy väčšiny proteín-peptidových hormónov, najmä adenohypofyzotropných hormónov, sa najčastejšie vykonáva priamo v polyzómoch prekurzorových hormónov alebo na úrovni tvorby mRNA samotného hormónu, zatiaľ čo biosyntéza hypotalamických hormónov sa uskutočňuje tvorbou mRNA proteínových enzýmov, ktoré regulujú rôzne štádiá tvorby hormónov, t. j. dochádza k extraribozomálnej syntéze. Tvorba primárnej štruktúry proteín-peptidových hormónov je výsledkom priamej translácie nukleotidových sekvencií zodpovedajúcej mRNA syntetizovanej v aktívnych miestach genómu buniek produkujúcich hormóny. Štruktúra väčšiny proteínových hormónov alebo ich prekurzorov sa tvorí v polyzómoch podľa všeobecnej schémy biosyntézy bielkovín. Treba poznamenať, že schopnosť syntetizovať a translatovať mRNA tohto hormónu alebo jeho prekurzorov je špecifická pre jadrový aparát a polyzómy určitého bunkového typu. STH sa teda syntetizuje v malých eozinofiloch adenohypofýzy, prolaktín vo veľkých eozinofiloch a gonadotropíny v špeciálnych bazofilných bunkách. Biosyntéza TRH a LH-RH v hypotalamických bunkách prebieha trochu inak. Tieto peptidy sa netvoria v polyzómoch na matrici mRNA, ale v rozpustnej časti cytoplazmy pod vplyvom zodpovedajúcich syntetázových systémov.

Priama translácia genetického materiálu v prípadoch sekrécie väčšiny polypeptidových hormónov často vedie k tvorbe nízko aktívnych prekurzorov - polypeptidových preprohormónov (prehormónov). Biosyntéza polypeptidového hormónu pozostáva z dvoch rôznych štádií: ribozomálnej syntézy neaktívneho prekurzora na matrici mRNA a posttranslačnej tvorby aktívneho hormónu. Prvé štádium nevyhnutne prebieha v bunkách adenohypofýzy, zatiaľ čo druhé môže prebiehať aj mimo nej.

Posttranslačná aktivácia hormonálnych prekurzorov je možná dvoma spôsobmi: viacstupňovou enzymatickou degradáciou molekúl translatovaných veľkomolekulárnych prekurzorov so zmenšením veľkosti molekuly aktivovaného hormónu a neenzymatickou asociáciou prohormonálnych podjednotiek so zväčšením veľkosti molekuly aktivovaného hormónu.

V prvom prípade je posttranslačná aktivácia charakteristická pre AKTU, beta-lipotropín, a v druhom prípade pre glykoproteínové hormóny, najmä gonadotropíny a TSH.

Sekvenčná aktivácia proteín-peptidových hormónov má priamy biologický význam. Po prvé, obmedzuje hormonálne účinky v mieste ich vzniku, po druhé, poskytuje optimálne podmienky pre prejav polyfunkčných regulačných účinkov s minimálnym využitím genetického a stavebného materiálu a tiež uľahčuje bunkový transport hormónov.

Sekrécia hormónov prebieha spravidla spontánne, nie kontinuálne a rovnomerne, ale impulzívne, v oddelených diskrétnych častiach. Je to zrejme spôsobené cyklickou povahou procesov biosyntézy, intracelulárneho ukladania a transportu hormónov. Za fyziologických normálnych podmienok musí sekrečný proces zabezpečiť určitú bazálnu hladinu hormónov v cirkulujúcich tekutinách. Tento proces, rovnako ako biosyntéza, je riadený špecifickými faktormi. Sekréciu hormónov hypofýzy primárne určujú zodpovedajúce uvoľňujúce hormóny hypotalamu a hladina cirkulujúcich hormónov v krvi. Tvorba samotných uvoľňujúcich hormónov hypotalamu závisí od vplyvu neurotransmiterov adrenergnej alebo cholinergnej povahy, ako aj od koncentrácie hormónov cieľových žliaz v krvi.

Biosyntéza a sekrécia spolu úzko súvisia. Chemická povaha hormónu a vlastnosti jeho sekrečných mechanizmov určujú stupeň konjugácie týchto procesov. Tento ukazovateľ je teda maximálny v prípade sekrécie steroidných hormónov, ktoré relatívne voľne difundujú cez bunkové membrány. Rozsah konjugácie biosyntézy a sekrécie proteín-peptidových hormónov a katecholamínov je minimálny. Tieto hormóny sa uvoľňujú z bunkových sekrečných granúl. Medziľahlú pozíciu v tomto ukazovateli zaujímajú hormóny štítnej žľazy, ktoré sa vylučujú uvoľňovaním z formy viazanej na proteíny.

Preto treba zdôrazniť, že syntéza a sekrécia hormónov hypofýzy a hypotalamu sa do istej miery vykonávajú oddelene.

Hlavným štrukturálnym a funkčným prvkom sekrečného procesu proteín-peptidových hormónov sú sekrečné granule alebo vezikuly. Ide o špeciálne morfologické útvary vajcovitého tvaru rôznych veľkostí (100-600 nm), obklopené tenkou lipoproteínovou membránou. Sekrečné granule buniek produkujúcich hormóny vznikajú z Golgiho komplexu. Jeho prvky obklopujú prohormón alebo hormón a postupne tvoria granule, ktoré vykonávajú množstvo vzájomne prepojených funkcií v systéme procesov, ktoré spôsobujú sekréciu hormónov. Môžu byť miestom aktivácie peptidových prohormónov. Druhou funkciou granúl je ukladanie hormónov v bunke až do okamihu pôsobenia špecifického sekrečného stimulu. Membrána granúl obmedzuje uvoľňovanie hormónov do cytoplazmy a chráni hormóny pred pôsobením cytoplazmatických enzýmov, ktoré ich môžu inaktivovať. V mechanizmoch ukladania majú určitý význam špeciálne látky a ióny obsiahnuté vo vnútri granúl. Patria sem proteíny, nukleotidy, ióny, ktorých hlavným účelom je tvoriť nekovalentné komplexy s hormónmi a zabrániť ich prenikaniu cez membránu. Sekrečné granule majú ďalšiu veľmi dôležitú vlastnosť - schopnosť pohybovať sa na perifériu bunky a transportovať hormóny uložené v nich do plazmatických membrán. Pohyb granúl sa uskutočňuje vo vnútri buniek za účasti bunkových organel - mikrofilamentov (ich priemer je 5 nm), postavených z aktínového proteínu, a dutých mikrotrubíc (priemer 25 nm), pozostávajúcich z komplexu kontraktilných proteínov tubulínu a dyneínu. Ak je potrebné blokovať sekrečné procesy, zvyčajne sa používajú lieky, ktoré ničia mikrofilamenty alebo disociujú mikrotrubice (cytochalazín B, kolchicín, vinblastín). Intracelulárny transport granúl vyžaduje energetické náklady a prítomnosť iónov vápnika. Membrány granúl a plazmatické membrány sa za účasti vápnika dostávajú do vzájomného kontaktu a tajomstvo sa uvoľňuje do extracelulárneho priestoru cez „póry“ vytvorené v bunkovej membráne. Tento proces sa nazýva exocytóza. Vyprázdnené granule sa v niektorých prípadoch dokážu rekonštruovať a vrátiť sa do cytoplazmy.

Spúšťacím bodom v procese sekrécie proteín-peptidových hormónov je zvýšená tvorba AMP (cAMP) a zvýšenie intracelulárnej koncentrácie vápenatých iónov, ktoré prenikajú cez plazmatickú membránu a stimulujú prechod hormonálnych granúl na bunkovú membránu. Vyššie opísané procesy sú regulované intracelulárne aj extracelulárne. Ak je intracelulárna regulácia a samoregulácia hormonálne produkujúcej funkcie hypofýzy a hypotalamu výrazne obmedzená, potom systémové kontrolné mechanizmy zabezpečujú funkčnú aktivitu hypofýzy a hypotalamu v súlade s fyziologickým stavom tela. Porušenie regulačných procesov môže viesť k závažnej patológii funkcií žliaz a následne celého tela.

Regulačné vplyvy možno rozdeliť na stimulačné a inhibičné. Všetky regulačné procesy sú založené na princípe spätnej väzby. Vedúce miesto v regulácii hormonálnych funkcií hypofýzy patria štruktúram centrálneho nervového systému, a predovšetkým hypotalamu. Fyziologické mechanizmy riadenia hypofýzy možno teda rozdeliť na nervové a hormonálne.

Pri úvahách o procesoch regulácie syntézy a sekrécie hormónov hypofýzy je potrebné v prvom rade poukázať na hypotalamus s jeho schopnosťou syntetizovať a vylučovať neurohormóny – uvoľňujúce hormóny. Ako už bolo uvedené, regulácia adenohypofyzeálnych hormónov sa vykonáva pomocou uvoľňujúcich hormónov syntetizovaných v určitých jadrách hypotalamu. Malobunkové prvky týchto hypotalamických štruktúr majú vodivé dráhy, ktoré sa dotýkajú ciev primárnej kapilárnej siete, cez ktoré vstupujú uvoľňujúce hormóny a dosahujú bunky adenohypofýzy.

Vzhľadom na to, že hypotalamus je neuroendokrinné centrum, teda miesto transformácie nervového impulzu na špecifický hormonálny signál, ktorého nosičom sú uvoľňujúce hormóny, vedci skúmajú možnosť vplyvu rôznych mediátorových systémov priamo na procesy syntézy a sekrécie adenohypofyzárnych hormónov. Pomocou zdokonalených metodologických techník výskumníci identifikovali napríklad úlohu dopamínu v regulácii sekrécie mnohých tropných hormónov adenohypofýzy. V tomto prípade dopamín pôsobí nielen ako neurotransmiter, ktorý reguluje funkciu hypotalamu, ale aj ako uvoľňujúci hormón podieľajúci sa na regulácii funkcie adenohypofýzy. Podobné údaje boli získané aj v súvislosti s norepinefrínom, ktorý sa podieľa na kontrole sekrécie ACTH. V súčasnosti je preukázaná skutočnosť dvojitej kontroly syntézy a sekrécie adenohypofyzárnych hormónov. Hlavným bodom aplikácie rôznych neurotransmiterov v systéme regulácie uvoľňujúcich hormónov hypotalamu sú štruktúry hypotalamu, v ktorých sa syntetizujú. V súčasnosti je spektrum fyziologicky aktívnych látok zapojených do regulácie hypotalamických neurohormónov pomerne široké. Ide o klasické neurotransmitery adrenergnej a cholinergnej povahy, množstvo aminokyselín, látky s morfínovým účinkom - endorfíny a enkefalíny. Tieto látky sú hlavným spojivom medzi centrálnym nervovým systémom a endokrinným systémom, čo v konečnom dôsledku zabezpečuje ich jednotu v tele. Funkčnú aktivitu hypotalamických neuroendokrinných buniek môžu priamo riadiť rôzne časti mozgu pomocou nervových impulzov prichádzajúcich rôznymi aferentnými dráhami.

V neuroendokrinológii sa v poslednej dobe objavil ďalší problém - štúdium funkčnej úlohy uvoľňujúcich hormónov lokalizovaných v iných štruktúrach centrálneho nervového systému, mimo hypotalamu a nesúvisiacich priamo s hormonálnou reguláciou funkcií adenohypofýzy. Experimentálne sa potvrdilo, že ich možno považovať za neurotransmitery aj za neuromodulátory mnohých systémových procesov.

V hypotalame sú uvoľňujúce hormóny lokalizované v určitých oblastiach alebo jadrách. Napríklad LH-RH je lokalizovaný v prednom a mediobazálnom hypotalame, TRH v strednom hypotalame a CRH prevažne v jeho zadných častiach. To nevylučuje difúzne rozloženie neurohormónov v žľaze.

Hlavnou funkciou adenohypofyzárnych hormónov je aktivácia množstva periférnych endokrinných žliaz (kôra nadobličiek, štítna žľaza, pohlavné žľazy). Hypofyzárne tropné hormóny - ACTH, TSH, LH a FSH, STH - spôsobujú špecifické reakcie. Prvý spôsobuje proliferáciu (hypertrofiu a hyperpláziu) fascikulárnej zóny kôry nadobličiek a zvýšenú syntézu glukokortikoidov v jej bunkách; druhý je hlavným regulátorom morfogenézy folikulárneho aparátu štítnej žľazy, rôznych štádií syntézy a sekrécie hormónov štítnej žľazy; LH je hlavným stimulátorom ovulácie a tvorby žltého telieska vo vaječníkoch, rastu intersticiálnych buniek v semenníkoch, syntézy estrogénov, progestínov a gonádových androgénov; FSH urýchľuje rast ovariálnych folikulov, senzibilizuje ich na pôsobenie LH a tiež aktivuje spermatogenézu; STH, pôsobiaci ako stimulátor sekrécie somatomedínov pečeňou, určuje lineárny rast tela a anabolické procesy; LTH podporuje prejav účinku gonadotropínov.

Treba tiež poznamenať, že tropné hormóny hypofýzy, ktoré pôsobia ako regulátory funkcií periférnych endokrinných žliaz, sú často schopné vyvinúť priamy účinok. Napríklad ACTH ako hlavný regulátor syntézy glukokortikoidov vyvoláva množstvo extraadrenálnych účinkov, najmä lipolytické a melanocyty stimulujúce.

Hormóny hypotalamo-hypofyzárneho pôvodu, teda proteín-peptidové, z krvi veľmi rýchlo miznú. Ich polčas rozpadu nepresahuje 20 minút a vo väčšine prípadov trvá 1 – 3 minúty. Proteín-peptidové hormóny sa rýchlo hromadia v pečeni, kde podliehajú intenzívnej degradácii a inaktivácii pôsobením špecifických peptidáz. Tento proces možno pozorovať aj v iných tkanivách, ako aj v krvi. Metabolity proteín-peptidových hormónov sa zrejme vylučujú prevažne vo forme voľných aminokyselín, ich solí a malých peptidov. Vylučujú sa predovšetkým močom a žlčou.

Hormóny majú najčastejšie pomerne výrazný tropizmus fyziologického účinku. Napríklad ACTH pôsobí na bunky kôry nadobličiek, tukového tkaniva, nervového tkaniva; gonadotropíny - na bunky pohlavných žliaz, hypotalamu a radu ďalších štruktúr, t. j. na orgány, tkanivá, cieľové bunky. Hormóny hypofýzy a hypotalamu majú široké spektrum fyziologického účinku na bunky rôznych typov a na rôzne metabolické reakcie v tých istých bunkách. Štruktúry tela sa podľa stupňa závislosti ich funkcií od účinku určitých hormónov delia na hormonálne závislé a hormonálne citlivé. Ak sú prvé úplne podmienené prítomnosťou hormónov v procese plnej diferenciácie a fungovania, potom hormonálne citlivé bunky jasne prejavujú svoje fenotypové charakteristiky aj bez zodpovedajúceho hormónu, ktorého stupeň prejavu je ním modulovaný v inom rozsahu a je určený prítomnosťou špeciálnych receptorov v bunke.

Interakcia hormónov s príslušnými receptorovými proteínmi sa redukuje na nekovalentnú, reverzibilnú väzbu molekúl hormónov a receptorov, čoho výsledkom je tvorba špecifických komplexov proteín-ligand schopných zahŕňať viacero hormonálnych účinkov v bunke. Ak v nej receptorový proteín chýba, je rezistentná voči pôsobeniu fyziologických koncentrácií hormónu. Receptory sú nevyhnutnými periférnymi predstaviteľmi zodpovedajúcej endokrinnej funkcie, určujúcimi počiatočnú fyziologickú citlivosť reagujúcej bunky na hormón, teda možnosť a intenzitu príjmu, vedenia a realizácie hormonálnej syntézy v bunke.

Účinnosť hormonálnej regulácie bunkového metabolizmu je určená množstvom aktívneho hormónu vstupujúceho do cieľovej bunky a hladinou receptorov v nej.