Liečba nociceptívnej bolesti chrbta

Liečba syndrómu nociceptívnej bolesti zahŕňa tri aspekty:

• obmedzenie nociceptívneho toku do centrálneho nervového systému z miesta poranenia,
• potlačenie syntézy a sekrécie algogénov,
• aktivácia antinocicepcie.

Obmedzenie nociceptívnych impulzov

Z miesta poranenia sa používajú lokálne anestetiká, z ktorých najobľúbenejšie sú prokaín (novokaín) a lidokaín. Ich mechanizmus účinku spočíva v blokovaní sodíkových kanálov neurónovej membrány a jej výbežkov. Bez aktivácie sodíkového systému nie je možné vytvoriť akčný potenciál a následne ani nociceptívne impulzy.

Na prerušenie nociceptívnej aferentácie sa používajú metódy blokády vedenia pozdĺž periférnych nervov a miechy. V tejto príručke si nekladieme za cieľ podrobne predstaviť zodpovedajúce metódy; sú podrobne opísané v odbornej literatúre o metódach úľavy od bolesti. Stručne uvedieme použité metódy blokády:

• Povrchová anestézia
• Infiltračná anestézia
• Regionálna anestézia (blokáda periférnych nervov)
• Centrálna blokáda

Povrchová anestézia má za cieľ blokovať excitáciu nociceptorov, keď je príčina bolesti lokalizovaná povrchovo v koži. Vo všeobecnej terapeutickej alebo neurologickej praxi je možné použiť infiltráciu typu „citrónová kôra“ s 0,5 – 0,25 % roztokom novokaínu. Je možné použiť lokálne anestetiká vo forme mastí a gélov.

Infiltračná anestézia sa používa na zavedenie anestetika do hlbokých vrstiev kože a kostrových svalov (napr. myogénne zóny chápadla). Preferovaným prostriedkom je prokaín.

Regionálnu anestéziu (blokádu periférnych nervov) by mali vykonávať špecialisti so špecializovaným vzdelaním. Medzi závažné komplikácie blokády periférnych nervov patrí apnoe, cirkulačná depresia a epileptické záchvaty. Pre včasnú diagnostiku a úspešnú liečbu závažných komplikácií by sa mali dodržiavať rovnaké štandardy základného monitorovania ako pri celkovej anestézii. V súčasnosti sa používa blokáda brachiálneho plexu (supraklavikulárna a subklaviálna), blokáda medzirebrových nervov, blokáda svalovo-kutánnych nervov, blokáda radiálneho, mediálneho a ulnárneho nervu, blokáda digitálnych nervov hornej končatiny, intravenózna regionálna anestézia hornej končatiny podľa Biroua, blokáda femorálneho, obturátorového a selaschovho nervu, blokáda nervov v popliteálnej jamke, regionálna anestézia chodidla, intravenózna regionálna anestézia dolnej končatiny podľa Biera, blokáda medzirebrových nervov, cervikálneho plexu, parevertebrálna torakálna blokáda, blokáda ilioinguinálnych, iliohypogastrických, femorálno-genitálnych nervov, infiltračná anestézia penisu.

Spinálna, epidurálna a kaudálna anestézia zahŕňa podávanie lokálneho anestetika v tesnej blízkosti miechy, preto sa súhrnne označujú ako „centrálna blokáda“.

Spinálna anestézia zahŕňa vstreknutie lokálneho anestetického roztoku do subarachnoidálneho priestoru miechy. Používa sa pri operáciách dolných končatín, bedrového kĺbu, hrádze, podbruška a bedrovej chrbtice. Spinálna anestézia sa môže vykonávať iba na operačnej sále, ktorá je plne vybavená na monitorovanie, celkovú anestéziu a resuscitáciu.

Na rozdiel od spinálnej anestézie, ktorá vedie k úplnej blokáde, epidurálna anestézia môže ponúkať možnosti od analgézie so slabou motorickou blokádou až po hlbokú anestéziu s úplnou motorickou blokádou, čo závisí od výberu anestetika, jeho koncentrácie a dávky. Epidurálna anestézia sa používa pri rôznych chirurgických zákrokoch, v prvej dobe pôrodnej, na liečbu pooperačnej bolesti. Epidurálnu anestéziu je možné vykonať iba vtedy, ak je k dispozícii kompletné vybavenie a lieky potrebné na liečbu možných komplikácií - od miernej arteriálnej hypotenzie až po zástavu krvného obehu.

Kaudálna anestézia zahŕňa podávanie anestetika cez sakrálny hiatus, čo je stredový kostný defekt v najnižšej časti krížovej kosti, ktorý je pokrytý hustým sakrokokcygeálnym väzom. U 5 – 10 % ľudí chýba sakrálny hiatus, takže kaudálna anestézia u nich nie je možná. Rovnako ako epidurálny priestor bedrovej chrbtice, aj sakrálny kanál je vyplnený venóznym plexom a riedkym spojivovým tkanivom.

Potlačenie syntézy a sekrécie algogénov

Jedným z mechanizmov periférnej senzibilizácie a primárnej hyperalgézie je syntéza a sekrécia algogénov v mieste lézie. Keď sú tkanivá poškodené, fosfolipáza A2 metabolizuje fosfolipidy bunkových membrán na kyselinu arachidónovú, ktorá je následne oxidovaná enzýmom cyklooxygenázou (COX) na cyklické endoperoxidy, ktoré sú následne premenené enzýmami prostaglandínizomeráza, tromboxánsyntetáza a prostacyklínsyntetáza na prostaglandíny, tromboxán A2 a prostacyklíny. Prostaglandíny (PG) môžu priamo stimulovať periférne nociceptory (PGE2, PGI2) a zároveň ich senzibilizovať (PGE2, PGE1, PGF2a, PGI2). V dôsledku zvýšenia aferentného nociceptívneho toku do štruktúr miechy a mozgu dochádza k NMDA-dependentnému zvýšeniu koncentrácie intracelulárneho vápnika, čo spôsobuje aktiváciu fosfolipázy A2, ktorá stimuluje tvorbu voľnej kyseliny arachidónovej a syntézu prostaglandínov v neurónoch, čo následne zvyšuje excitabilitu nociceptívnych neurónov miechy. COX je inhibovaná liekmi patriacimi do skupiny nesteroidných protizápalových liekov (NSAID).

Napriek širokej škále nesteroidných protizápalových liekov majú všetky „štandardné“ lieky tejto triedy liekov spoločné pozitívne a negatívne vlastnosti. Je to spôsobené univerzálnym molekulárnym mechanizmom ich farmakologickej aktivity, a to inhibíciou COX. Existujú dve izoformy COX: „štrukturálny“ enzým COX-1, ktorý reguluje produkciu PG a zabezpečuje fyziologickú aktivitu buniek, a indukovateľný izoenzým COX-2, ktorý sa podieľa na syntéze PG v zápalovom ohnisku. Bolo preukázané, že analgetické účinky NSAID sú určené inhibíciou COX-2 a vedľajšie účinky (poškodenie gastrointestinálneho traktu, renálna dysfunkcia a agregácia krvných doštičiek) sú určené inhibíciou COX-1. Existujú údaje o ďalších mechanizmoch analgetickej aktivity NSAID. Patria sem: centrálny opioidný antinociceptívny účinok, blokáda NMDA receptorov (zvýšená syntéza kyseliny kynurénovej), zmeny v konformácii podjednotiek G-proteínu, potlačenie aferentných signálov bolesti (neurokiníny, glutamát), zvýšený obsah serotonínu, antikonvulzívna aktivita.

V súčasnosti sa v klinickej praxi používajú neselektívne inhibítory COX, ktoré blokujú obe izoformy enzýmu, ako aj „selektívne“ inhibítory COX-2. Podľa odporúčaní FDA (2005) sú selektívne NSAID pre COX-2 koxiby; neselektívne nesteroidné protizápalové lieky pre COX-2 sú diklofenak, diflunisal, etodolak, fenoprofén, flurbiprofén, ibuprofén, indometacín, ketoprofén, ketorolak, kyselina mefenámová, meloxikam, nabumetón, naproxén, oxaprozín, lornoxikam, piroxikam, salsalát, sulindak, tolmetín.

Podľa odporúčaní pre používanie nesteroidných protizápalových liekov (2009) medzi selektívne inhibítory COX-2 patria koxiby a niektoré ďalšie NSAID (meloxicam, nimesulid, nabumetón, etololak).

„Zlatým štandardom“ medzi tradičnými NSAID zostáva diklofenak sodný, ktorý má všetky potrebné dávkové formy – injekcie, tablety a čapíky. Z hľadiska pomeru „rizika a prínosu“ zaujíma diklofenak medziľahlú pozíciu medzi koxibami a inými tradičnými NSAID.

Napriek rozdielom v selektivite liekov vypracoval FDA všeobecné odporúčania pre používanie inhibítorov COX:

• Pri užívaní celej triedy NSAID (okrem nízkych dávok aspirínu) sa uznáva ako možný nárast kardiovaskulárnych komplikácií.
• Odporúča sa pridať do pokynov pre všetky NSAID, selektívne aj tradičné, vrátane voľnopredajných foriem, ďalšie upozornenia na možnosť vzniku kardiovaskulárnych a gastrointestinálnych komplikácií.
• Pri predpisovaní všetkých NSAID sa odporúča používať minimálnu účinnú dávku počas čo najkratšieho možného obdobia.
• Všetci výrobcovia tradičných NSAID musia poskytnúť prehľad a výsledky klinických štúdií pre následnú analýzu a posúdenie kardiovaskulárnych rizík spojených s užívaním NSAID.
• Tieto rozhodnutia sa vzťahujú aj na voľnopredajné formy NSAID.

V roku 2002 DLSimmons a kol. oznámili objav tretej izoformy cyklooxygenázy, COX-3, ktorá je exprimovaná prevažne v neurónoch a nie je priamo zapojená do zápalu tkaniva, ale hrá úlohu v modulácii bolesti a vzniku horúčky, pričom špecifickým inhibítorom COX-3 je acetaminofén.

Paracetamol má analgetický účinok bez významnej lokálnej protizápalovej zložky a patrí medzi neopioidné analgetiká odporúčané WHO na liečbu chronickej bolesti vrátane bolesti spôsobenej rakovinou. Ako analgetikum je o niečo horší ako NSAID a metylsulfazol, ale možno ho použiť v kombinácii s jedným z nich s lepším výsledkom.

Metamizol sodný má dobrý analgetický účinok porovnateľný s NSAID, ale líši sa od nich slabo výrazným protizápalovým účinkom. V mnohých zahraničných krajinách je metamizol zakázaný na klinické použitie kvôli možným fatálnym hematotoxickým reakciám počas dlhodobej liečby (agranulocytóza). Závažné komplikácie vrátane fatálnych sú však možné aj pri použití NSAID (krvácanie vyvolané NSAID, zlyhanie obličiek, inafylaktický šok) a paracetamolu (zlyhanie pečene, anafylaxia). Odmietnutie klinického použitia metamizolu v tomto štádiu by sa malo považovať za predčasné, pretože rozširuje možnosti neopioidnej liečby akútnej a chronickej bolesti, najmä v prípadoch kontraindikácií pre použitie NSAID a paracetamolu. Vedľajšie účinky metamizolu sa môžu prejaviť ako sklerózne reakcie rôznej závažnosti, potlačenie hematopoézy (agranulocytóza) a zhoršená funkcia obličiek (najmä u dehydratovaných pacientov). Metamizol a NSAID by sa nemali predpisovať súčasne kvôli riziku kombinovaných nefrotoxických účinkov.

V súčasnosti je klasifikácia nenarkotických analgetík vo vzťahu k izoformám COX nasledovná

Skupiny liekov	Príklad
Neselektívne inhibítory COX	NSAID, kyselina acetylsalicylová vo vysokých dávkach
Selektívne inhibítory COX-2	Koxiby, meloxicam, nimesulid, nabumetón, etodolak
Selektívne inhibítory NOG-3	Paracetamol, metamizol
Selektívne inhibítory COX-1	Nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej (blokuje agregáciu závislú od COX-1 Krvné doštičky, ale nemá protizápalovú a analgetickú aktivitu)

Aktivácia antinocicepcie

Posun v rovnováhe medzi aktivitou nociceptívneho a antinociceptívneho systému smerom k antinociceptívnemu systému je možný pomocou liečiv patriacich do rôznych tried, a to buď inhibíciou sekrécie excitačných aminokyselín (glutamát, aspartát), alebo aktiváciou sekrécie inhibičných aminokyselín (GABA).

_{Agonisty α2-} adrenoreceptorov našli široké uplatnenie v terapii somatogénnej bolesti. Jedným z najúčinnejších a najbezpečnejších liekov tejto série je tizanidín. Jeho analgetický účinok je spojený s aktiváciou spinálnych presynaptických α2- _{adrenoreceptorov}, čo obmedzuje sekréciu excitačných aminokyselín z centrálnych zakončení nociceptorov. Nepochybnou pozitívnou vlastnosťou tizanidínu je prítomnosť sedatívneho účinku, ktorý je dôležitý pre normalizáciu spánku u pacientov s akútnou a chronickou bolesťou. Okrem toho má liek gastroprotektívny účinok vďaka inhibícii žalúdočnej sekrécie. Nedávno bola v Rusku registrovaná forma tizanidínu s pomalým (modifikovaným uvoľňovaním) - Sirdalud MR (Sirdalud MP). Kapsula obsahuje 6 mg tizanidínu, ktorý sa pomaly uvoľňuje počas 24 hodín. Farmakokinetika lieku je priaznivejšia ako farmakokinetika bežného sirdaludu, pretože umožňuje udržiavať optimálnu koncentráciu lieku v krvi dlhší čas bez vysokých maximálnych koncentrácií, ktoré spôsobujú ospalosť.

Preto sa na súčasné potlačenie periférnej a centrálnej senzibilizácie odporúča súčasne predpisovať NSAID a tizanidín, ktorý súčasne neutralizuje gastrotoxicitu a má sedatívny a svalovo-relaxačný účinok.

Aktivácia antinocicepcie je možná aj potenciáciou GABA-ergného prenosu benzodiazepínmi. Bola stanovená prítomnosť dvoch typov benzodiazepínových receptorov: receptory typu 1 prevládajú v mozočku, globus pallidus a mozgovej kôre a receptory typu 2 - v nucleus caudatus a putamen. Receptory typu 1 sa podieľajú na realizácii anxiolytickej aktivity a typ 2 sprostredkováva antikonvulzívny účinok benzodiazepínov. Benzodiazepínové receptory sú lokalizované na postsynaptických membránach GABA-ergných systémov centrálneho nervového systému. Aktivácia GABA receptora uvoľneným neurotransmiterom vedie k otvoreniu tohto kanála, zvýšeniu permeability membrány pre chlór a následne k hyperpolarizácii postsynaptickej membrány, čo vedie k zvýšeniu odolnosti bunky voči excitačným signálom. Benzodiazepíny predlžujú životnosť otvorených iónových kanálov v reakcii na GABA bez ovplyvnenia počtu kanálov alebo pohybu chloridových iónov.

V poslednej dobe sa veľká pozornosť venuje nedostatku horčíka v vzniku neurologických porúch. Horčíkový ión je fyziologický blokátor vápnikových kanálov spojených s NMDA receptormi. Nedostatok horčíka sa prejavuje senzibilizáciou receptorov vrátane nociceptorov, čo sa môže prejaviť parestéziou, senzibilizáciou neurónov CNS (syndróm nepokojných nôh, zvýšená svalová kontraktilita, kŕče, muskuloskeletálna nula). Účinným korektorom nedostatku horčíka sú lieky obsahujúce organické horčíkové soli, napríklad laktát horečnatý (Magnelis B6). Organické horčíkové soli majú vysokú biologickú dostupnosť bez vedľajších účinkov. Klinické skúsenosti naznačujú potrebu korekcie nedostatku horčíka pri chronickej bolesti.