Hematoencefalická bariéra

Hematoencefalická bariéra je mimoriadne dôležitá pre zabezpečenie homeostázy mozgu, ale mnohé otázky týkajúce sa jej formovania ešte nie sú úplne objasnené. Už teraz je však jasné, že hematoencefalická bariéra (HEB) je najdiferencovanejšia, najkomplexnejšia a najhustejšia histohematická bariéra. Jej hlavnou štrukturálnou a funkčnou jednotkou sú endotelové bunky mozgových kapilár.

Metabolizmus mozgu, rovnako ako žiadny iný orgán, závisí od látok vstupujúcich do krvného obehu. Početné krvné cievy, ktoré zabezpečujú fungovanie nervového systému, sa vyznačujú tým, že proces prenikania látok cez ich steny je selektívny. Endotelové bunky kapilár mozgu sú navzájom prepojené nepretržitými tesnými kontaktmi, takže látky môžu prechádzať iba cez samotné bunky, ale nie medzi nimi. Gliové bunky, druhá zložka hematoencefalickej bariéry, susedia s vonkajším povrchom kapilár. V cievnych plexoch mozgových komôr je anatomickým základom bariéry epitelové bunky, ktoré sú tiež navzájom pevne prepojené. V súčasnosti sa hematoencefalická bariéra nepovažuje za anatomický a morfologický útvar, ale za funkčný útvar schopný selektívne prechádzať a v niektorých prípadoch dodávať rôzne molekuly do nervových buniek pomocou mechanizmov aktívneho transportu. Bariéra teda plní regulačné a ochranné funkcie.

V mozgu existujú štruktúry, kde je hematoencefalická bariéra oslabená. Ide predovšetkým o hypotalamus, ako aj o množstvo štruktúr na dne 3. a 4. komory – najzadnejšie pole (area postrema), subfornikálne a subkomisurálne orgány a epifýza. Integrita hematoencefalickej bariéry je narušená pri ischemických a zápalových léziách mozgu.

Hematoencefalická bariéra sa považuje za plne vytvorenú, keď vlastnosti týchto buniek spĺňajú dve podmienky. Po prvé, rýchlosť endocytózy v kvapalnej fáze (pinocytózy) v nich musí byť extrémne nízka. Po druhé, medzi bunkami sa musia tvoriť špecifické tesné spojenia, ktoré sa vyznačujú veľmi vysokým elektrickým odporom. Ten dosahuje hodnoty 1000 – 3000 Ohm/cm2 ^pre kapiláry pia mater a od 2000 do 8000 0 m/cm2 pre intraparenchymálne mozgové kapiláry. Pre porovnanie: priemerná hodnota transendotelového elektrického odporu kapilár kostrového svalstva je iba 20 Ohm/cm2.

Priepustnosť hematoencefalickej bariéry pre väčšinu látok je do značnej miery určená ich vlastnosťami, ako aj schopnosťou neurónov syntetizovať tieto látky samostatne. Medzi látky, ktoré dokážu túto bariéru prekonať, patria v prvom rade kyslík a oxid uhličitý, ako aj rôzne kovové ióny, glukóza, esenciálne aminokyseliny a mastné kyseliny potrebné pre normálnu funkciu mozgu. Glukóza a vitamíny sa transportujú pomocou nosičov. Zároveň majú D- a L-glukóza rôznu rýchlosť prenikania cez bariéru - prvá z nich je viac ako 100-krát vyššia. Glukóza hrá dôležitú úlohu v energetickom metabolizme mozgu aj v syntéze mnohých aminokyselín a bielkovín.

Hlavným faktorom určujúcim fungovanie hematoencefalickej bariéry je úroveň metabolizmu nervových buniek.

Zásobovanie neurónov potrebnými látkami sa uskutočňuje nielen prostredníctvom krvných kapilár, ktoré k nim pristupujú, ale aj vďaka výbežkom mäkkých a pavúčích membrán, ktorými cirkuluje mozgovomiechový mok. Mozgovomiechový mok sa nachádza v lebečnej dutine, v mozgových komorách a v priestoroch medzi mozgovými membránami. U ľudí je jeho objem približne 100 – 150 ml. Vďaka mozgovomiechovému moku sa udržiava osmotická rovnováha nervových buniek a odstraňujú sa metabolické produkty toxické pre nervové tkanivo.

Dráhy výmeny mediátorov a úloha hematoencefalickej bariéry v metabolizme (podľa: Shepherd, 1987) 

Prechod látok cez hematoencefalickú bariéru závisí nielen od priepustnosti cievnej steny pre ne (molekulová hmotnosť, náboj a lipofilita látky), ale aj od prítomnosti alebo neprítomnosti aktívneho transportného systému.

Stereospecifický inzulín-nezávislý transportér glukózy (GLUT-1), ktorý zabezpečuje prenos tejto látky cez hematoencefalickú bariéru, je hojný v endotelových bunkách mozgových kapilár. Aktivita tohto transportéra dokáže zabezpečiť dodávanie glukózy v množstve 2 až 3-krát väčšom, ako je potrebné pre mozog za normálnych podmienok.

Charakteristika transportných systémov hematoencefalickej bariéry (podľa: Pardridge, Oldendorf, 1977)

Prenosné spojenia	Preferenčný substrát	Km, mm	Vmax nmol/min*g
Hexózy	Glukóza	9	1600
Monokarboxylové kyseliny	Laktát	1,9	120
Neutrálne aminokyseliny	Fenylalanín	0,12	30
Esenciálne aminokyseliny	Lyzín	0,10	6
Amíny	Cholín	0,22	6
Puríny	Adenín	0,027	1
Nukleozidy	Adenozín	0,018	0,7

U detí s poruchou funkcie tohto transportéra dochádza k významnému poklesu hladiny glukózy v mozgovomiechovom moku a k poruchám vo vývoji a fungovaní mozgu.

Monokarboxylové kyseliny (L-laktát, acetát, pyruvát) a ketónové telieska sú transportované samostatnými stereospecifickými systémami. Hoci je ich intenzita transportu nižšia ako u glukózy, sú dôležitým metabolickým substrátom u novorodencov a počas hladovania.

Transport cholínu do centrálneho nervového systému je tiež sprostredkovaný transportérom a môže byť regulovaný rýchlosťou syntézy acetylcholínu v nervovom systéme.

Vitamíny nie sú syntetizované mozgom a sú dodávané z krvi pomocou špeciálnych transportných systémov. Napriek tomu, že tieto systémy majú relatívne nízku transportnú aktivitu, za normálnych podmienok dokážu zabezpečiť transport množstva vitamínov potrebných pre mozog, ale ich nedostatok v potrave môže viesť k neurologickým poruchám. Niektoré plazmatické proteíny môžu tiež preniknúť hematoencefalickou bariérou. Jedným zo spôsobov ich prenikania je receptormi sprostredkovaná transcytóza. Takto inzulín, transferín, vazopresín a inzulínu podobný rastový faktor prenikajú cez bariéru. Endotelové bunky mozgových kapilár majú špecifické receptory pre tieto proteíny a sú schopné endocytózovať komplex proteín-receptor. Je dôležité, že v dôsledku následných udalostí sa komplex rozpadne, intaktný proteín sa môže uvoľniť na opačnej strane bunky a receptor sa môže opäť integrovať do membrány. Pre polykatiónové proteíny a lektíny je transcytóza tiež spôsobom prenikania cez hematoencefalickú bariéru, ale nie je spojená s prácou špecifických receptorov.

Mnohé neurotransmitery prítomné v krvi nie sú schopné preniknúť cez hematopoéznu bariéru (HBB). Dopamín teda túto schopnosť nemá, zatiaľ čo L-DOPA preniká cez HBB pomocou systému transportu neutrálnych aminokyselín. Kapilárne bunky navyše obsahujú enzýmy, ktoré metabolizujú neurotransmitery (cholínesteráza, GABA transamináza, aminopeptidázy atď.), lieky a toxické látky, čo zabezpečuje ochranu mozgu nielen pred neurotransmitermi cirkulujúcimi v krvi, ale aj pred toxínmi.

Práca BBB zahŕňa aj transportné proteíny, ktoré transportujú látky z endotelových buniek mozgových kapilár do krvi, čím zabraňujú ich prenikaniu do mozgu, napríklad b-glykoproteín.

Počas ontogenézy sa rýchlosť transportu rôznych látok cez hematopoéznu bariéru (HBB) výrazne mení. Rýchlosť transportu b-hydroxybutyrátu, tryptofánu, adenínu, cholínu a glukózy u novorodencov je teda výrazne vyššia ako u dospelých. To odráža relatívne vyššiu potrebu energie a makromolekulárnych substrátov vyvíjajúceho sa mozgu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]