Fyziológia vaječníkov

Vaječníky plnia generatívnu funkciu, teda sú miestom tvorby vajíčok a pohlavných hormónov, ktoré majú široké spektrum biologických účinkov.

Priemerná veľkosť je 3-4 cm na dĺžku, 2-2,5 cm na šírku a 1-1,5 cm na hrúbku. Konzistencia vaječníka je hustá, pravý vaječník je zvyčajne o niečo ťažší ako ľavý. Sú belavoružové, matnej farby. Bez peritoneálneho obalu sú vaječníky zvonku obklopené jednou vrstvou kubických buniek povrchového epitelu, často nazývaného germinálny. Pod ňou sa nachádza bielkovinová škrupina (t. albuginea), čo je hustá kapsula spojivového tkaniva. Pod ňou sa nachádza kôra, ktorá je hlavnou germinálnou a hormóny produkujúcou časťou vaječníkov. V nej sa medzi strómou spojivového tkaniva nachádzajú folikuly. Ich prevažnú časť tvoria primordiálne folikuly, čo je vajíčko obklopené jednou vrstvou folikulárneho epitelu.

Reprodukčné obdobie života sa vyznačuje cyklickými zmenami vo vaječníkoch: dozrievanie folikulov, ich prasknutie s uvoľnením zrelého vajíčka, ovulácia, tvorba žltého telieska a jeho následná involúcia (ak nedôjde k otehotneniu).

Hormonálna funkcia vaječníkov je dôležitým článkom v endokrinnom systéme ženského tela, od ktorého závisí normálne fungovanie reprodukčných orgánov aj celého ženského tela.

Charakteristickým znakom fungovania reprodukčných procesov je ich rytmus. Hlavný obsah ženských pohlavných cyklov sa redukuje na hormonálne závislú zmenu dvoch procesov, ktoré určujú optimálne podmienky pre reprodukciu: pripravenosť ženského organizmu na pohlavný styk a oplodnenie vajíčka a zabezpečenie vývoja oplodneného vajíčka. Cyklická povaha reprodukčných procesov u žien je do značnej miery určená sexuálnou diferenciáciou hypotalamu podľa ženského typu. Ich hlavným významom je prítomnosť a aktívne fungovanie dvoch centier regulácie uvoľňovania gonadotropínov (cyklického a tonického) u dospelých žien.

Trvanie a povaha cyklov u samíc rôznych druhov cicavcov sa značne líšia a sú geneticky podmienené. U ľudí trvá cyklus najčastejšie 28 dní; zvyčajne sa delí na dve fázy: folikulárnu a luteálnu.

Vo folikulárnej fáze dochádza k rastu a dozrievaniu hlavnej morfofunkčnej jednotky vaječníkov - folikulu, ktorý je hlavným zdrojom tvorby estrogénu. Proces rastu a vývoja folikulov v prvej fáze cyklu je v literatúre prísne stanovený a podrobne opísaný.

Prasknutie folikulu a uvoľnenie vajíčka spôsobuje prechod do ďalšej fázy ovariálneho cyklu - luteálnej, alebo corpus luteum, fázy. Dutina prasknutého folikulu sa rýchlo zväčšuje granulóznymi bunkami pripomínajúcimi vakuoly, ktoré sú vyplnené žltým pigmentom - luteínom. Vytvára sa bohatá kapilárna sieť a trabekuly. Žlté bunky teca interna produkujú hlavne progestíny a niektoré estrogény. U ľudí trvá fáza corpus luteum približne 7 dní. Progesterón vylučovaný corpus luteum dočasne inaktivuje mechanizmus pozitívnej spätnej väzby a sekrécia gonadotropínov je riadená iba negatívnym účinkom 17beta-estradiolu. To vedie k poklesu hladiny gonadotropínov v strede fázy corpus luteum na minimálne hodnoty.

Regresia žltého telieska je veľmi zložitý proces, ktorý je ovplyvnený mnohými faktormi. Výskumníci venujú pozornosť predovšetkým nízkym hladinám hormónov hypofýzy a zníženej citlivosti luteálnych buniek na ne. Dôležitú úlohu zohráva funkcia maternice, jedným z jej hlavných humorálnych faktorov stimulujúcich luteolýzu sú prostaglandíny.

Ovariálny cyklus u žien je spojený so zmenami v maternici, vajíčkovodoch a iných tkanivách. Na konci luteálnej fázy dochádza k odmietnutiu sliznice maternice, čo je sprevádzané krvácaním. Tento proces sa nazýva menštruácia a samotný cyklus je menštruačný. Jeho začiatok sa považuje za prvý deň krvácania. Po 3-5 dňoch sa odmietnutie endometria zastaví, krvácanie sa zastaví a začína sa regenerácia a proliferácia nových vrstiev endometriálneho tkaniva - proliferačná fáza menštruačného cyklu. Pri najčastejšom 28-dňovom cykle u žien sa na 16.-18. deň proliferácia sliznice zastaví a nahrádza ju sekrečná fáza. Jej začiatok sa časovo zhoduje so začiatkom fungovania žltého telieska, ktorého maximálna aktivita nastáva na 21.-23. deň. Ak sa vajíčko do 23. – 24. dňa neoplodní a neuhniezdi, hladina sekrécie progesterónu postupne klesá, žlté teliesko ustupuje, sekrečná aktivita endometria sa znižuje a 29. deň od začiatku predchádzajúceho 28-dňového cyklu začína nový cyklus.

Biosyntéza, sekrécia, regulácia, metabolizmus a mechanizmus účinku ženských pohlavných hormónov. Podľa ich chemickej štruktúry a biologickej funkcie nie sú homogénne zlúčeniny a delia sa do dvoch skupín: estrogény a gestagény (progestíny). Hlavným predstaviteľom prvej z nich je 17beta-estradiol a druhej je progesterón. Do skupiny estrogénov patrí aj estrón a estriol. Priestorovo je hydroxylová skupina 17beta-estradiolu v beta polohe, zatiaľ čo v progestínoch je bočný reťazec molekuly v beta polohe.

Východiskovými zlúčeninami v biosyntéze pohlavných steroidov sú acetát a cholesterol. Prvé štádiá biosyntézy estrogénov sú podobné biosyntéze androgénov a kortikosteroidov. V biosyntéze týchto hormónov zaujíma ústredné miesto pregnenolón, ktorý vzniká v dôsledku štiepenia bočného reťazca cholesterolu. Vychádzajúc z pregnenolónu, sú možné dve biosyntetické dráhy steroidných hormónov - sú to dráhy ∆4- ^a ∆5- ^. Prvá prebieha za účasti ∆4-3 ^- keto zlúčenín prostredníctvom progesterónu, 17a-hydroxyprogesterónu a androstendiónu. Druhá zahŕňa postupnú tvorbu pregnenolónu, 17beta-oxypregnenolónu, dehydroepiandrosterónu, ∆4- ^{androstendiolu} a testosterónu. Predpokladá sa, že D-dráha je hlavná pri tvorbe steroidov vo všeobecnosti. Tieto dve dráhy končia biosyntézou testosterónu. Do procesu je zapojených šesť enzýmových systémov: štiepenie bočného reťazca cholesterolu; 17a-hydroxyláza; ∆ ^5-3beta -hydroxysteroid dehydrogenáza s ∆ ⁵ -∆ ^4- izomerázou; C17C20-lyáza; 17beta-hydroxysteroid dehydrogenáza; ∆ ^5,4- izomeráza. Reakcie katalyzované týmito enzýmami prebiehajú prevažne v mikrozómoch, hoci niektoré z nich sa môžu nachádzať aj v iných subcelulárnych frakciách. Jediný rozdiel medzi mikrozomálnymi enzýmami steroidogenézy vo vaječníkoch je ich lokalizácia v rámci mikrozomálnych subfrakcií.

Posledným a charakteristickým štádiom syntézy estrogénu je aromatizácia Cig-steroidov. V dôsledku aromatizácie testosterónu alebo ∆4- ^{androstendiónu} sa tvorí 17beta-estradiol a estrón. Túto reakciu katalyzuje enzýmový komplex (aromatáza) mikrozómov. Ukázalo sa, že medzistupeňom aromatizácie neutrálnych steroidov je hydroxylácia v 19. polohe. Je to reakcia limitujúca rýchlosť celého procesu aromatizácie. Pre každú z troch po sebe nasledujúcich reakcií - tvorbu 19-oxyandrostendiónu, 19-ketoandrostendiónu a estrónu - bola stanovená potreba NADPH a kyslíka. Aromatizácia zahŕňa tri reakcie zmiešaného typu oxidázy a závisí od cytochrómu P-450.

Počas menštruačného cyklu sa sekrečná aktivita vaječníkov prepína z estrogénov vo folikulárnej fáze cyklu na progesterón vo fáze žltého telieska. V prvej fáze cyklu nemajú granulózne bunky žiadne prekrvenie, majú slabú aktivitu 17-hydroxylázy a C17-C20-lyázy a syntéza steroidov v nich je slabá. V tomto čase dochádza k významnej sekrécii estrogénov bunkami teca interna. Ukázalo sa, že po ovulácii bunky žltého telieska, ktoré majú dobré prekrvenie, začnú syntetizovať steroidy, čo sa v dôsledku nízkej aktivity uvedených enzýmov zastaví v štádiu progesterónu. Je tiež možné, že vo folikule prevláda ∆5- ^dráha syntézy s malou tvorbou progesterónu a v granulóznych bunkách a v žltom teliesku sa pozoruje zvýšenie premeny pregnenolónu pozdĺž ∆4- ^dráhy, teda na progesterón. Treba zdôrazniť, že syntéza androgénnych C19-steroidov prebieha v intersticiálnych bunkách strómy.

Miestom, kde sa v ženskom tele počas tehotenstva produkujú estrogény, je tiež placenta. Biosyntéza progesterónu a estrogénov v placente má niekoľko charakteristík, z ktorých hlavnou je, že tento orgán nedokáže syntetizovať steroidné hormóny de novo. Navyše, najnovšie údaje z literatúry naznačujú, že orgánom produkujúcim steroidy je placenta-fetálny komplex.

Rozhodujúcim faktorom v regulácii biosyntézy estrogénov a progestínov sú gonadotropné hormóny. V koncentrovanej forme to vyzerá takto: FSH určuje rast folikulov vo vaječníkoch a LH - ich steroidnú aktivitu; syntetizované a vylučované estrogény stimulujú rast folikulu a zvyšujú jeho citlivosť na gonadotropíny. V druhej polovici folikulárnej fázy sa zvyšuje sekrécia estrogénov vaječníkmi a tento rast je určený koncentráciou gonadotropínov v krvi a intraovariálnymi pomermi výsledných estrogénov a androgénov. Po dosiahnutí určitej prahovej hodnoty estrogény mechanizmom pozitívnej spätnej väzby prispievajú k ovulačnému nárastu LH. Syntéza progesterónu v žltom teliesku je tiež riadená luteinizačným hormónom. Inhibícia rastu folikulov v postovulačnej fáze cyklu sa s najväčšou pravdepodobnosťou vysvetľuje vysokou intraovariálnou koncentráciou progesterónu a androstendiónu. Regresia žltého telieska je povinným momentom nasledujúceho sexuálneho cyklu.

Obsah estrogénov a progesterónu v krvi je určený štádiom pohlavného cyklu (obr. 72). Na začiatku menštruačného cyklu u žien je koncentrácia estradiolu približne 30 pg/ml. V druhej polovici folikulárnej fázy jeho koncentrácia prudko stúpa a dosahuje 400 pg/ml. Po ovulácii sa pozoruje pokles hladiny estradiolu s malým sekundárnym nárastom v strede luteálnej fázy. Ovulačný nárast nekonjugovaného estrónu je v priemere 40 pg/ml na začiatku cyklu a 160 pg/ml v strede. Koncentrácia tretieho estrogénu, estriolu, v plazme netehotných žien je nízka (10 – 20 pg/ml) a odráža skôr metabolizmus estradiolu a estrónu než ovariálnu sekréciu. Rýchlosť ich produkcie na začiatku cyklu je približne 100 μg/deň pre každý steroid; V luteálnej fáze sa rýchlosť produkcie týchto estrogénov zvyšuje na 250 mcg/deň. Koncentrácia progesterónu v periférnej krvi žien v preovulačnej fáze cyklu nepresahuje 0,3-1 ng/ml a jeho denná produkcia je 1-3 mg. Počas tohto obdobia jeho hlavným zdrojom nie je vaječník, ale nadoblička. Po ovulácii sa koncentrácia progesterónu v krvi zvyšuje na 10-15 ng/ml. Rýchlosť jeho produkcie vo fáze fungujúceho žltého telieska dosahuje 20-30 mg/deň.

Metabolizmus estrogénov prebieha odlišne od iných steroidných hormónov. Charakteristickým znakom je zachovanie aromatického kruhu A v metabolitoch estrogénu a hydroxylácia molekuly je hlavným spôsobom ich transformácie. Prvou fázou metabolizmu estradiolu je jeho transformácia na estrón. Tento proces prebieha takmer vo všetkých tkanivách. Hydroxylácia estrogénov prebieha vo väčšej miere v pečeni, čo vedie k tvorbe 16-hydroxyderivátov. Estriol je hlavný estrogén v moči. Jeho hlavná masa v krvi a moči je vo forme piatich konjugátov: 3-sulfát; 3-glukuronid; 16-glukuronid; 3-sulfát, 16-glukuronid. Určitú skupinu metabolitov estrogénu tvoria ich deriváty s kyslíkovou funkciou v druhej polohe: 2-oxyestrón a 2-metoxyestrón. V posledných rokoch sa výskumníci zameriavajú na štúdium 15-oxidovaných derivátov estrogénov, najmä 15a-hydroxyderivátov estrónu a estriolu. Možné sú aj iné metabolity estrogénu - 17a-estradiol a 17-epiestriol. Hlavnými cestami vylučovania estrogénových steroidov a ich metabolitov u ľudí sú žlč a obličky.

Progesterón sa metabolizuje ako ∆4-3 ^- ketosteroid. Hlavnými dráhami jeho periférneho metabolizmu sú redukcia kruhu A alebo redukcia bočného reťazca v polohe 20. Bola preukázaná tvorba 8 izomérnych pregnándiolov, z ktorých hlavným je pregnándiol.

Pri štúdiu mechanizmu účinku estrogénov a progesterónu by sa malo v prvom rade vychádzať z pozície zabezpečenia reprodukčnej funkcie ženského organizmu. Špecifické biochemické prejavy riadiaceho účinku estrogénových a gestagénnych steroidov sú veľmi rozmanité. V prvom rade estrogény vo folikulárnej fáze pohlavného cyklu vytvárajú optimálne podmienky, ktoré zabezpečujú možnosť oplodnenia vajíčka; po ovulácii sú hlavnými zmenami v štruktúre tkanív genitálneho traktu. Dochádza k výraznej proliferácii epitelu a keratinizácii jeho vonkajšej vrstvy, hypertrofii maternice so zvýšením pomerov RNA/DNA a proteín/DNA a rýchlemu rastu sliznice maternice. Estrogény udržiavajú určité biochemické parametre sekrétu uvoľňovaného do lúmenu genitálneho traktu.

Progesterón žltého telieska zabezpečuje úspešné uhniezdenie vajíčka v maternici v prípade oplodnenia, vývoj deciduálneho tkaniva a postimplantačný vývoj blastuly. Estrogény a progestíny zaručujú udržanie tehotenstva.

Všetky vyššie uvedené fakty naznačujú anabolický účinok estrogénov na metabolizmus bielkovín, najmä na cieľové orgány. Ich bunky obsahujú špeciálne receptorové proteíny, ktoré spôsobujú selektívne zachytávanie a akumuláciu hormónov. Výsledkom tohto procesu je tvorba špecifického komplexu proteín-ligand. Po dosiahnutí jadrového chromatínu môže de novo zmeniť jeho štruktúru, úroveň transkripcie a intenzitu syntézy bunkových proteínov. Receptorové molekuly sa vyznačujú vysokou afinitou k hormónom, selektívnou väzbou a obmedzenou kapacitou.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]