Ehrlichiózy

Ehrlichióza je skupina akútnych zoonotických, prevažne prenosných, infekčných ochorení charakterizovaných polymorfizmom klinických prejavov.

Epidemiológia ehrlichiózy

Udržiavanie a šírenie patogénov monocytovej a granulocytovej ehrlichiózy v prírode sú spojené s kliešťami rodu Ixodid a patogén ehrlichiózy rodu Sennetsu je pravdepodobne spojený s mäkkýšmi a rybami.

V USA prenášajú pôvodcu monocytovej ehrlichiózy kliešte A. americanum, D. variabilis, I. pacificus, vo významnej časti Eurázie - I. persulcatus. Hlavným prenášačom granulocytovej anaplazmózy v USA je kliešť I. scapularis, v Európe - I. ricinus, v západosibírskej oblasti - I. persulcatus. Miera infekcie rôznych kliešťov rodu Ixodid ehrlichiózou sa môže pohybovať od 4,7 do 50 %. Okrem toho v tele jedného kliešťa môže koexistovať niekoľko rôznych mikroorganizmov (napríklad ehrlichia, borelióza a vírus kliešťovej encefalitídy) a je možné, že sa človek týmito patogénmi infikuje súčasne.

Hlavnými rezervoármi E. canis sú psy a hostiteľmi E. chaffeensis sú jelene. Psy a kone môžu byť tiež možnými rezervoármi E. chaffeensis. Protilátky proti E. phagocytophila boli nájdené u niekoľkých druhov voľne žijúcich hlodavcov, ale v USA je zrejme hlavným hostiteľom týchto ehrlichií škrečok bielonohý, ako aj potkany lesné a vo Veľkej Británii srnčia zver. V Rusku a na Ukrajine je hlavným hostiteľom Anaplasma phagocytophilum hraboš pobrežný.

Ehrlichia sa dostáva do ľudského tela so slinami infikovaného kliešťa. V prípade horúčky sennetsu je infekcia spojená s konzumáciou surových rýb.

Na ochorenie sú náchylní ľudia akéhokoľvek veku; medzi chorými prevažujú muži. V USA sa zistilo, že monocytová ehrlichióza sa vyskytuje u stálych obyvateľov niektorých štátov na juhu krajiny s rovnakou frekvenciou ako škvrnitá horúčka Skalnatých hôr, ktorá je v týchto oblastiach endemická. Vyššiu pravdepodobnosť ochorenia majú poľovníci, obyvatelia vidieka a ľudia, ktorí často navštevujú lesy a tajgu. Možné sú aj skupinové ochorenia.

Ehrlichióza je v súčasnosti registrovaná v mnohých krajinách. V USA bola monocytová ehrlichióza potvrdená sérologickým testovaním takmer v celej krajine. Ojedinelé prípady monocytovej ehrlichiózy boli sérologicky registrované v Európe (Španielsko, Belgicko, Portugalsko), ako aj v Afrike (Mali). Granulocytová anaplazmóza bola okrem USA registrovaná u ľudí napadnutých kliešťami rodu Ixodidae v Anglicku, Taliansku, Dánsku, Nórsku a Švédsku.

V Rusku bola zistená aj monocytová a granulocytová ehrlichióza. PCR štúdia kliešťov odobratých v Permskom kraji odhalila, že I. persulcatus bol infikovaný monocytovou ehrlichiou, ktorá je klasifikovaná ako E. muris. Tento typ ehrlichií bol opísaný v Japonsku, ale jeho patogenita pre ľudí nebola známa. Od roku 1999 do roku 2002 boli u pacientov, ktorých uhryzol kliešť, zistené protilátky proti E. muris a E. phagocytophila, ako aj proti A. phagocytophilum. V Permskom kraji Ruska je podiel granulocytovej anaplazmózy v štruktúre infekcií prenášaných kliešťami 23 % a je druhý najčastejší hneď po kliešťovej borelióze; vo viac ako 84 % prípadov sa tieto ochorenia vyskytujú ako zmiešané infekcie.

Úmrtnosť v Spojených štátoch je 3 – 5 % pri monocytovej ehrlichióze a 7 – 10 % pri granulocytovej anaplazmóze.

Aktivácia kliešťov v teplejších obdobiach určuje sezónnosť monocytovej ehrlichiózy: apríl – september s vrcholom v máji – júli. Granulocytová anaplazmóza sa vyznačuje dvoma vrcholmi výskytu: najvýznamnejší vrchol v máji – júni je spojený s aktivitou nymfálneho štádia nosiča a druhý vrchol v októbri (do decembra) je spojený s prevahou dospelých kliešťov v tomto období.

V endemických oblastiach by sa mala vykonať núdzová špecifická profylaxia pri zistení uhryznutia kliešťom (jednorazová dávka 0,1 g doxycyklínu). Nešpecifická profylaxia pozostáva z protikliešťových opatrení pred návštevou oblasti endemickej pre kliešte rodu Ixodidae (špeciálne uzavreté oblečenie, ošetrenie sekaricidmi). Po návšteve endemickej oblasti je potrebné vzájomné a samovyšetrenie na identifikáciu prichytených kliešťov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Čo spôsobuje ehrlichiózu?

Rodový názov Ehrlichia navrhol v roku 1945 Sh.D. Moshkovsky na počesť Paula Ehrlicha. Ehrlichia sú nepohyblivé, gramnegatívne organizmy podobné rickettsióze, obligátne intracelulárne parazity, ktoré sa rozmnožujú binárnym delením a netvoria spóry. Podľa modernej klasifikácie je kmeň Ehrlichia súčasťou čeľade Rickettsiaceae radu Rickettsiales kmeňa α-proteobaktérií. Okrem nezaradených rodov a samotného rodu Ehrlichia zahŕňa kmeň aj ďalšie tri rody baktérií (Anaplasma, Cowdria, Neorickettsia), ktoré spôsobujú choroby u cicavcov. Samotný rod Ehrlichia sa delí na tri genoskupiny. Genoskupina canis združuje štyri druhy Ehrlichia: E. canis, E. chaffeensis, E. ewingii, E. muris. Genoskupina phagocytophila zahŕňa E. bovis, E. equi, E. phagocytophila, E. platus. Niekoľko genodruhov rodu Ehrlichia spp. Genoskupina risticii zahŕňa dva druhy - E. risticii a E. sennetsu. Niektoré Ehrlichia ešte neboli klasifikované a sú združené do rodu Ehrlichia spp.

U ľudí môžu toto ochorenie spôsobiť najmenej štyri druhy týchto baktérií. Za etiologické agensy monocytovej ehrlichiózy sa považujú dva druhy Ehrlichia: E. chaffeensis a E. muris. Anaplasma phagocytophilum, pôvodca ľudskej granulocytovej ehrlichiózy (ktorá sa od roku 2004 nazýva granulocytová anaplazmóza), je tiež klasifikovaná ako člen kmeňa Ehrlichia (rod Anaplasma). E. sennetsu, pôvodca horúčky sennetsu, je vysoko endemický v obmedzenej oblasti v južnom Japonsku.

Morfologicky sú všetky druhy Ehrlichií malé pleomorfné kokoidné alebo vajcovité mikroorganizmy, ktoré majú pri farbení podľa Romanovského-Giemsu tmavomodrý alebo fialový odtieň. Nachádzajú sa vo vakuolách - fagozómoch cytoplazmy postihnutých eukaryotických buniek (hlavne leukocytových sérií) vo forme kompaktných zhlukov jednotlivých častíc patogénu, ktoré sa podľa ich vzhľadu nazývajú moruly. Cytoplazmatické vakuoly zvyčajne obsahujú 1-5 Ehrlichií a počet takýchto vakuol môže v jednej bunke dosiahnuť 400 alebo viac. Elektrónová mikroskopia Ehrlichií odhalila ultraštruktúru podobnú Rickettsiám a rovnaký spôsob rozmnožovania - jednoduché binárne štiepenie. Charakteristickým znakom bunkovej steny jednotlivej Ehrlichie je zaostávanie vonkajšej membrány za cytoplazmatickou membránou a jej zvlnený vzhľad. Vnútorná membrána si zachováva hladký kontúrovaný profil.

Na základe rozloženia ribozómov a DNA fibríl je Ehrlichia, najmä monocytová Ehrlichióza, reprezentovaná dvoma typmi buniek, ktoré sa morfologicky líšia.

• S rovnomerným rozložením v cytoplazme - bunky retikulárneho typu; majú rozmery 0,4-0,6x0,7-2,0 µm.
• S koncentráciou a zhutnením špecifikovaných zložiek v strede bunky. Tento typ buniek má rozmery 0,4-0,8x0,6 µm.

Predpokladá sa, že bunky retikulárneho typu sú skorým štádiom vývoja mikróbov a bunky druhého typu odrážajú stacionárnu fázu životného cyklu. K odchodu Ehrlichií dochádza, keď sa pretrhne membrána morula-vakuoly a následne bunková stena cieľovej bunky alebo exocytózou (vytlačením) Ehrlichií z moruly alebo exocytózou moruly úplne z bunky.

Z hľadiska antigénneho zloženia nemá Ehrlichia žiadne spoločné vlastnosti s rickettsiami prenášanými kliešťami a týfusovými rickettsiami, ani s boréliami. V rámci samotnej skupiny Ehrlichia existujú skrížené antigény.

Ehrlichia nerastie na umelých živných médiách. Jediným dostupným substrátom pre akumuláciu Ehrlichií na účely ich štúdia a prípravy špecifických antigénov sú transplantovateľné eukaryotické bunky podobné makrofágom (línia psie makrofágy DN 82) alebo epitelu (línia ľudských endotelových buniek, bunky VERO, HeLa, LEC). Tento proces je náročný na pracovnú silu a trvá dlho; akumulácia Ehrlichií v týchto bunkách je nevýznamná. Okrem toho sa na rozmnožovanie E. sennetsu môžu použiť biele myši, u ktorých Ehrlichia spôsobuje generalizovaný proces s akumuláciou patogénu v makrofágoch peritoneálnej tekutiny a v slezine.

Patogenéza ehrlichiózy

Patogenéza a patomorfológia ehrlichióz neboli dostatočne študované kvôli obmedzenej dostupnosti údajov z pitvy, ale experimentálne štúdie na makakoch umožnili podrobnejšie študovať toto ochorenie na histomorfologickej úrovni.

Patogenéza monocytovej a granulocytovej ehrlichiózy je v počiatočnom štádiu spôsobená prenikaním patogénu cez kožu a je identická s patogenézou rickettsióz. V mieste prichytenia kliešťa nezostávajú žiadne stopy. Patogén vstupuje do podkladových tkanív a hematogénne sa šíri po celom tele. Rovnako ako pri rickettsióze, patogén preniká do buniek, rozmnožuje sa v cytoplazmatickej vakuole a potom ju opúšťa. Postihnuté sú prevažne makrofágy sleziny, pečene, lymfatických uzlín a kostnej drene. V mnohých orgánoch a koži sa môže vyvinúť fokálna nekróza a perivaskulárne lymfohistiocytárne infiltráty. V slezine, pečeni, lymfatických uzlinách a kostnej dreni sa vyvíja megakaryocytóza a hemofagocytóza, pričom v reakcii na to sa vytvára myeloidná hypoplázia. Polyorgánová perivaskulárna infiltrácia lymfohistiocytmi, hemofagocytóza v orgánoch a kostnej dreni, zhoršená vaskulárna permeabilita a rozvoj krvácania vo vnútorných orgánoch a koži sú obzvlášť výrazné v závažných prípadoch ochorenia. V prípade fatálneho priebehu monocytovej ehrlichiózy dochádza k úplnému poškodeniu životne dôležitých orgánov s nezvratným poškodením ich funkcie. E. chaffeensis je schopný preniknúť do mozgovomiechového moku a spôsobiť meningitídu. Zmeny v bunkovom zložení krvi sa opisujú ako „syndróm hemofagocytózy“. Mechanizmus potlačenia imunitnej obrany pri ehrlichióze nie je stále známy, ale fatálne následky sa častejšie vyskytujú u pacientov s klinickými príznakmi sekundárnych lézií plesňovej alebo vírusovej povahy. Existujú experimentálne údaje naznačujúce, že ehrlichiu môže charakterizovať proces L-transformácie.

Pri horúčke sennetsu sa vstupná brána nachádza v ústnej sliznici alebo hltane. Infekcia sa potom šíri lymfatickými a krvnými cievami a je sprevádzaná generalizovanou lymfadenopatiou, poškodením kostnej drene a leukopéniou. Do infekčného procesu je niekedy zapojený aj kapilárny endotel, o čom svedčí výskyt petechiálnej alebo erytematóznej vyrážky.

Pri ehrlichióze sa znižuje produkcia cytokínov, regulátorov imunitnej odpovede rôznych čeľadí (TNF-a, IL-6, cholínstimulačný faktor granulocytov a makrofágov), a zvyšuje sa produkcia IL-1beta, IL-8 a IL-10, čo prispieva k smrti fagocytovaných baktérií a naznačuje účasť imunokompetentných buniek na lokálnych zápalových reakciách.

Príznaky ehrlichiózy

Inkubačná doba ehrlichióz je 1 – 21 dní a klinicky prejavené ochorenie trvá 2 – 3 týždne, niekedy však môže trvať až 6 týždňov. Príznaky ehrlichióz sú rôzne – od asymptomatických až po výrazný klinický obraz so závažným, život ohrozujúcim priebehom. Bežné príznaky ehrlichióz: náhly vznik horúčky, zimnica, únava, bolesť hlavy, bolesť svalov, nechutenstvo, nevoľnosť a vracanie, ako aj ďalšie nešpecifické príznaky intoxikácie pozorované pri rickettsióznych infekciách. Pri sennetsuovej ehrlichióze neboli popísané fatálne následky a vyrážka sa pozoruje zriedkavo, zatiaľ čo pri monocytovej a granulocytovej ehrlichióze dosahuje úmrtnosť 3 – 10 % a erytematózna alebo petechiálna vyrážka sa zaznamenáva v 2 – 11 (až 36) % prípadov. Hlavnými príznakmi sennetsuovej horúčky sú zvýšenie telesnej teploty na 38 – 39 °C, generalizovaná lymfadenopatia a zvýšený obsah monocytov v periférnej krvi.

Trvanie horúčkovitého obdobia pri horúčke Sennetsu nepresahuje 2 týždne, pri monocytovej ehrlichióze - 23 dní, pri granulocytovej anaplazmóze - 3-11 týždňov. Keďže ehrlichiózy nemajú klinické patognomonické príznaky, pacienti sú najčastejšie podozriví z rôznych typov rickettsiózy, sepsy, chrípky, infekcií horných dýchacích ciest, infekčnej mononukleózy atď.

U pacientov s granulocytovou anaplazmózou začalo ochorenie akútne, so zvýšením teploty počas prvého dňa na 39-40 °C, ktoré bolo sprevádzané zimnicou. Súčasne sa objavili silné bolesti hlavy, bolesti svalov a veľkých kĺbov. S progresiou ochorenia sa pacienti sťažovali na pretrvávajúcu nespavosť, nepokojný spánok, ospalosť počas dňa. Žiadny z pacientov nemal neurologické poruchy. Zaznamenala sa tachykardia, hypotenzia, tlmené srdcové ozvy; polovica pacientov mala v prvých dvoch dňoch ochorenia nevoľnosť a vracanie. Podľa literatúry sa erytematózna, papulárna alebo petechiálna vyrážka zistí v skoršom štádiu u 10 % pacientov, v prvom týždni ochorenia u 23 % a počas celého obdobia ochorenia u 36,2 %. Vyrážka sa šíri po celom tele, s výnimkou dlaní a chodidiel. V Chabarovskom kraji bola vyrážka zaznamenaná v 87 % prípadov; objavila sa 1.-8. deň, častejšie na 3. deň ochorenia. Vyrážka bola prevažne bodkovaná, bledoružová, prvky sa nezlučovali, ich veľkosť nepresiahla 10 mm. Fenomén vyrážky sa nezaznamenal. Vyrážka ustúpila bez zvyškových účinkov, zvyčajne na 8. – 9. deň. U niektorých pacientov sa v mieste prichytenia kliešťa pozoroval hustý infiltrát s veľkosťou až 20 mm, v strede pokrytý tmavohnedou kôrkou (táto lokálna reakcia sa vyskytla iba u pacientov s dlhodobým prichytením kliešťa, viac ako 24 hodín). Žiadny pacient nemal lymfadenopatiu. Na pozadí vysokej teploty sa pozorovala sucho v ústach, anorexia a retencia stolice po dobu niekoľkých dní. Stmavnutie moču, ikterus bielka sa zistili u 20 % pacientov; zväčšená pečeň sa zistila u 33 % pacientov. Najkonštantnejším laboratórnym znakom u väčšiny pacientov s monocytovou a granulocytovou ehrlichiózou bolo zvýšenie aktivity pečeňových transferáz v krvnom sére (ALT - 3 – 4-krát, AST - 1,5 – 2,5-krát). V hemograme sa zaznamenala leukopénia, neutropénia (nie viac ako 2,0x109 ^/ l) a výrazný posun krvného vzorca doľava. Mierna trombocytopénia bola zaznamenaná u 71 % pacientov, ESR bola často zvýšená (v priemere až do 23 mm/h). Zmeny v moči sa pozorovali u 40 % pacientov, ktoré sa vyznačovali proteinúriou (0,033-0,33 g/l) až stredne ťažkou leukocytúriou (až do 30-40 v zornom poli).

U pacientov s monocytovou ehrlichiózou z Permského kraja (1999-2000) boli zaznamenané takmer rovnaké príznaky, s výnimkou katarálnych javov u 1/4 pacientov, zväčšených submandibulárnych lymfatických uzlín až do 1,5 cm a rozvoja meningitídy u viacerých pacientov. Niektorí z nich mali poškodenie tvárového nervu centrálneho typu. Na rozdiel od pacientov s granulocytovou anaplazmózou sa u pacientov s monocytovou ehrlichiózou nevyskytovala vyrážka. Infekcia ciev bielka a spojiviek bola zaznamenaná u 42 %. Možná je hepatomegália, subikterická bielka a stmavnutie moču so zvýšením hladiny bilirubínu a aktivity aminotransferáz. U niektorých pacientov bol zaznamenaný dvojvlnný priebeh ochorenia: druhá vlna mala závažnejší priebeh, ktorý sa prejavoval vysokou a dlhotrvajúcou horúčkou, ťažkou intoxikáciou: u niektorých pacientov sa v tomto období vyvinula serózna meningitída. Zaznamenalo sa aj zvýšenie hladiny kreatinínu, ale neboli pozorované žiadne klinické prejavy zlyhania obličiek. Trombocytopénia, zvýšená ESR (16-46 mm/h): leukopénia (2,9-4,0x109 ^/ l) boli zaznamenané u polovice pacientov.

Klinické príznaky vymiznú 3. až 5. deň po začatí antibiotickej liečby. Rekonvalescenti si zachovávajú asténiu 4 až 6 týždňov po prepustení. V závažných prípadoch monocytovej a granulocytovej ehrlichiózy a pri absencii etiotropnej liečby sa najčastejšie pozorovala dysfunkcia obličiek, až po zlyhanie obličiek (9 %), rozvoj DIC syndrómu s gastrointestinálnym, pľúcnym alebo mnohopočetným krvácaním. U 10 % pacientov s granulocytovou anaplazmózou sa pozoroval rozvoj pľúcnych infiltrátov. Niektorí pacienti mali na začiatku ochorenia záchvaty a vyvinul sa kómatický stav.

Diagnóza ehrlichiózy

Hlavnými príznakmi, ktoré umožňujú diagnostikovať ehrlichiózu, sú klinické a laboratórne údaje v kombinácii s epidemiologickou anamnézou: pobyt pacienta v oblasti endemickej pre ehrlichiózu, napadnutie kliešťom.

Vyšetrenie krvných náterov farbených podľa Romanovského-Giemsu poskytuje pozitívne nálezy (vakuoly v cytoplazme neutrofilov alebo monocyty obsahujúce zhluky Ehrlichií) zriedkavo a iba v akútnej fáze ochorenia.

Sérologická diagnostika ehrlichiózy sa vykonáva pomocou RNIF, ELISA a menej často imunoblottingu. Sérokonverzia nastáva počas prvého týždňa ochorenia a protilátky zistené u uzdravených môžu pretrvávať 2 roky. Minimálny diagnostický titer je 1:64-1:80 pri vyšetrení jednej vzorky séra odobratej počas horúčkového obdobia alebo skorej rekonvalescencie, ako aj v období nepresahujúcom jeden rok od začiatku ochorenia. Maximálne titre protilátok pri monocytovej ehrlichióze v 3. až 10. týždni ochorenia boli 1:640-1:1280. Ak sú výsledky sérologického testovania nepresvedčivé, sľubná je PCR.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diferenciálna diagnostika ehrlichiózy

Keďže neexistujú žiadne patognomonické príznaky ehrlichiózy a ochorenie môže prebiehať ako zmiešaná infekcia, diferenciálna diagnostika je náročná. Je dosť ťažké navrhnúť klinickú diagnózu, a to aj pri zohľadnení zmien v krvnom obraze. Informácia o napadnutí kliešťom 1-3 týždne pred ochorením dáva dôvod na podozrenie na systémovú kliešťovú boreliózu (Lymská borelióza) a v endemických oblastiach aj na iné kliešťové horúčky (Colorado, škvrnitá horúčka Skalnatých hôr). Diferenciálna diagnostika sa vykonáva aj s infekčnou mononukleózou, týfusom a brušným týfusom, leptospirózou. Často sa vyskytujúca zmiešaná infekcia (ehrlichióza s klasickou formou kliešťovej boreliózy a kliešťovou encefalitídou) zanecháva svoju stopu v obraze ochorenia a často nemá jasné diferenciálne znaky potrebné pre klinickú diagnózu, avšak pri granulocytovej anaplazmóze môžu byť podpornými príznakmi akútna anikterická hepatitída, ako aj ťažká leukopénia, lymfopénia a zvýšenie počtu pásových elementov na začiatku ochorenia.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Indikácie pre konzultáciu s inými špecialistami

Život ohrozujúce komplikácie (závažné zlyhanie obličiek, masívne krvácanie atď.) si vyžadujú konzultáciu s resuscitátorom s následnou liečbou pacienta na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Indikácie pre hospitalizáciu

Indikácie pre hospitalizáciu sa považujú za závažný priebeh ochorenia, rozvoj komplikácií. Hospitalizáciu vyžaduje 50 – 60 %, pričom približne 7 % pacientov vyžaduje intenzívnu starostlivosť.

Liečba ehrlichiózy

Ehrlichia je citlivá na lieky tetracyklínového radu (tetracyklín, doxycyklín) a v menšej miere na chloramfenikol.

Najúčinnejšie sú tetracyklín (0,3-0,4 g štyrikrát denne počas 5-10 dní) alebo doxycyklín (0,1 g dvakrát v prvý deň, potom raz): Môže sa použiť levomycetín. Liečba ehrlichiózy by sa mala kombinovať s patogenetickými a symptomatickými prostriedkami (detoxikácia, kontrola komplikácií atď.).

Klinické vyšetrenie

Lekárske vyšetrenie nie je regulované. Odporúča sa lekársky dohľad, kým sa neobnoví schopnosť pracovať.

[ 18 ], [ 19 ]

Aká je prognóza ehrlichiózy?

Ehrlichióza má závažnú prognózu, ak sa v prípade absencie včasnej komplexnej liečby vyvinú závažné komplikácie.