DiGeorgeov syndróm: príznaky, diagnostika, liečba

Klasický DiGeorgeov syndróm bol opísaný u pacientov s charakteristickým fenotypom vrátane srdcových a tvárových malformácií, endokrinopatie a hypoplázie týmusu. Syndróm môže byť tiež spojený s inými vývojovými anomáliami.

Patogenéza DiGeorgeovho syndrómu

Väčšina pacientov s fenotypom DiGeorgeovho syndrómu mala charakteristickú hemizygotnú chromozómovú aberáciu vo forme delécie 22qll.2. Táto chromozómová abnormalita je jednou z najbežnejších v populácii (1:4000). Ďalšie štúdie ukázali, že delécie v oblasti 22qll.2 vedú k rôznym klinickým variantom syndrómu. Imunologické poruchy sa pohybujú od úplnej aplázie týmusu s klinickými znakmi SCID (0,1 % všetkých prípadov aberácie) až po prakticky normálnu imunitnú funkciu.

Okrem najbežnejšej aberácie 22qll.2 sa fenotyp DiGeorgeovho syndrómu zisťuje u pacientov s deléciou 10p13-14 (2 % všetkých prípadov), ako aj u novorodencov s alkoholickou fetopatiou, diabetes mellitus u matky a izotretinoidnou fetopatiou. V tejto súvislosti sa ochorenie v hlavnej skupine pacientov rozhodlo nazývať DiGeorgeov syndróm s deléciou 22qll.2.

Okrem toho sa fenotypový prejav delécie 22qll.2 u mnohých pacientov nazýva velokardiofaciálny syndróm alebo kovotrunkálna anomália tváre. Tieto syndrómy nezahŕňajú imunologické poruchy.

Doteraz nebol identifikovaný gén zodpovedný za hlavné defekty DiGeorgeovho syndrómu, ale skúma sa niekoľko kandidátov nachádzajúcich sa na chromozóme 22. Mnohé štruktúry poškodené pri syndróme delécie 22qll sú derivátmi brachiocefalického aparátu, pochádzajúcimi z membrán gangliových buniek. Predpokladá sa, že zlyhanie génu (génov) kódujúceho transkripčné faktory exprimované na mezodermálnych a endodermálnych bunkách môže byť základom rozvoja DiGeorgeovho syndrómu. Pri ich absencii bunky embryonálnych cípov nemigrujú správne počas tvorby neurálnej trubice, týmusu, srdca a veľkých ciev.

Príznaky DiGeorgovho syndrómu

Takzvaný „kompletný“ DiGeorgeov syndróm s výraznými imunologickými abnormalitami je extrémne zriedkavý. V tomto ohľade sa väčšina pacientov so syndrómom najprv dostane do pozornosti špecialistov v iných odboroch, predovšetkým kardiológov.

Hlavné klinické prejavy DiGeorgeovho syndrómu sú:

• Vady srdca a veľkých ciev (otvorený ductus arteriosus, anomálie aortálneho oblúka, Fallotova tetralógia a jej varianty, transpozícia veľkých tepien, pravostranný aortálny oblúk, koarktácia aorty, aberantné podkľúčne tepny). Vady veľkých ciev sú často kombinované so srdcovými chybami (aplázia alebo atrézia trikuspidálnej chlopne, defekty interventrikulárneho a interatriálneho septa).
• Hypokalcemické záchvaty ako dôsledok hypoplázie prištítnych teliesok a nedostatku parathormónu.
• Nedostatok rastového hormónu.
• Anomálie tvárového skeletu: gotické podnebie, rozštepy tváre, široký nosový chrbát, hypertelorizmus, rybia ústa, nízko nasadené uši s nedostatočne vyvinutým kučerom a špicatou špičkou.
• Oftalmologická patológia: vaskulárna patológia sietnice, dysgenéza prednej komory, kolobóm.
• Anomálie v štruktúre hrtana, hltana, priedušnice, vnútorného ucha a pažeráka (laryngomalácia, tracheomalácia, gastroezofageálny reflux, hluchota, poruchy prehĺtania).
• Zubné anomálie: neskorá erupcia, hypoplázia skloviny.
• Poruchy centrálneho nervového systému: myelomeningokéla, kortikálna atrofia, hypoplázia mozočka.
• Malformácie obličiek: hydronefróza, atrofia, reflux.
• Anomálie kostry: polydaktýlia, absencia nechtov.
• Malformácie gastrointestinálneho traktu: análna atrézia, análne fistuly.
• Oneskorený vývoj reči.
• Oneskorený motorický vývoj.
• Psychiatrická patológia: syndróm hyperaktivity, schizofrénia.
• Imunologické poruchy.

Ako už bolo spomenuté, stupeň imunologických porúch sa značne líši. Niektorí pacienti sa vyznačujú klinickým obrazom kombinovanej imunodeficiencie so závažnými vírusovými infekciami (diseminovaná CMV, adenovírusová, rotavírusová infekcia), zápalom pľúc. Väčšina pacientov sa nevyznačuje život ohrozujúcimi oportúnnymi infekciami, ale vyskytuje sa u nich opakovaný zápal stredného ucha a zápal prinosových dutín, čiastočne v dôsledku anomálií v štruktúre tvárovej kostry.

Pri závažnom deficite T-buniek sa u pacientov s DiGeorgeovým syndrómom často vyskytujú autoimunitné ochorenia (cytopénia, autoimunitná tyreoiditída) a zvýšené riziko vzniku rakoviny.

Charakteristickými imunologickými prejavmi kompletnej formy syndrómu sú významný pokles počtu cirkulujúcich buniek CD3+, CD4+, CD8+ a prudký pokles ich proliferatívnej aktivity vyvolaný mitogénmi a antigénmi. Počet B a NK buniek je normálny. Spravidla je zhoršená odpoveď na polysacharidové antigény. Koncentrácie sérových imunoglobulínov sú vo väčšine prípadov v normálnych medziach, u niektorých pacientov sa však zisťujú rôzne poruchy od selektívneho deficitu IgA až po agamaglobulinémiu.

Liečba DiGeorgeovho syndrómu

Svojimi klinickými prejavmi a dĺžkou života pacientov je kompletná forma DiGeorgeovho syndrómu porovnateľná so SCID. V literatúre existujú ojedinelé opisy transplantácií kostnej drene u pacientov s kompletným DiGeorgeovým syndrómom, avšak vzhľadom na mechanizmus vzniku syndrómu, pri ktorom je dozrievanie T buniek narušené v dôsledku absencie epitelu týmusu, transplantácia u takýchto pacientov nie je vždy účinná. Transplantácia epitelového tkaniva týmusu je u pacientov s kompletnou formou syndrómu opodstatnená. Po transplantácii epitelového tkaniva týmusu sa zaznamenalo obnovenie počtu a funkčnej aktivity T buniek.

Pacienti s čiastočnými poruchami imunity často potrebujú profylaktickú antimikrobiálnu a antivírusovú liečbu.

V prípade znížených koncentrácií imunoglobulínov v sére sa vykonáva substitučná liečba intravenóznym imunoglobulínom. Chirurgická liečba sa vykonáva na korekciu vývojových chýb.

Predpoveď

Prognóza a kvalita života pacientov s DiGeorgeovým syndrómom často závisia od závažnosti a stupňa korekcie kardiologických a endokrinologických, a nie imunologických porúch.