Chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia

Chronická zápalová demyelinizujúca polyneuropatia (CIDP) je symetrická polyneuropatia alebo polyradikuloneuropatia, ktorá sa prejavuje svalovou slabosťou, zníženou citlivosťou a parestéziou.

Chronická zápalová demyelinizujúca polyneuropatia je v detstve relatívne zriedkavá. Jedna štúdia opísala 13 pacientov vo veku 1,5 až 16 rokov, z ktorých 3 (23 %) mali monofázický priebeh, 4 (30 %) mali jednu epizódu a 6 (46 %) malo viacnásobné exacerbácie. U detí je nástup príznakov zriedkavo predchádzaný infekciami, nástup je často postupný a prvým prejavom sú často zmeny v chôdzi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogenézy

Rovnako ako pri Guillain-Barréovom syndróme, zápal a demyelinizácia koreňov a proximálnych nervov naznačujú, že priebeh ochorenia a patologické zmeny sa dajú najlepšie vysvetliť sériou imunitných procesov. V tomto ohľade môžu byť dôležité T a B lymfocyty, špecifické protilátky proti nervovým antigénom, aktivované makrofágy, cytokíny (ako napríklad TNF-a) a zložky komplementu. Pri chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatii je však imunologická kaskáda ešte menej pochopená ako pri Guillain-Barréovom syndróme. Nie je obzvlášť jasné, aké špecifické imunologické mechanizmy sú zodpovedné za dlhší priebeh a nižší výskyt spontánnych remisií pri CIDP ako pri Guillain-Barréovom syndróme. Hľadanie odpovede na túto otázku môže viesť k objavu, že Guillain-Barréov syndróm a chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia sú akútne a chronické varianty toho istého procesu, ktoré sa líšia niektorými špecifickými imunitnými mechanizmami.

Experimentálna alergická neuritída (EAN) poskytuje dôkazy o dôležitosti imunitných mechanizmov v patogenéze chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie a možnom vzťahu medzi akútnymi a chronickými zápalovými demyelinizačnými polyradikuloneuropatiami. Králiky imunizované jednorazovou veľkou dávkou periférneho myelínu vyvinú experimentálnu alergickú neuritídu s chronickým progresívnym alebo relapsujúcim priebehom. Klinické, elektrofyziologické a patomorfologické charakteristiky tohto stavu sú podobné CIDP u ľudí. Hoci boli identifikované protilátky proti myelínu, špecifické T-bunkové odpovede namierené proti nim neboli identifikované. Podávanie myelínu alebo myelínových proteínov P2 a P0 potkanom Lewis indukuje akútnejší variant EAN, ktorý sa môže preniesť na syngénne zvieratá pomocou antigén (P2 a P0)-špecifických T-buniek. Humorálne mechanizmy môžu mať tiež určitý význam, ak sú protilátky schopné preniknúť hemato-nervovo bariérou. Hemato-nervovo bariéra sa môže experimentálne narušiť podaním aktivovaných T-lymfocytov špecifických pre ovalbumín, po ktorom nasleduje intraneurálna injekcia ovalbumínu. Nasleduje endoneurálna perivenózna zápalová infiltrácia T lymfocytmi a makrofágmi s rozvojom vodivého bloku a miernej demyelinizácie, ktorú je možné výrazne zosilniť súčasným podávaním antimyelínových imunoglobulínov. V tomto experimentálnom modeli sa teda T lymfocyty hromadia v periférnych nervoch, menia permeabilitu hemato-neurálnej bariéry a spolu s antimyelínovými protilátkami spôsobujú primárnu demyelinizáciu, pričom ich účinok je závislý od dávky.

Prvky imunitného útoku, ktoré vedú k rozvoju chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie u ľudí, nie sú tak dobre známe ako pri Guillain-Barréovom syndróme alebo v experimentálnych modeloch. V biopsii surálneho nervu od pacientov s CIDP bola infiltrácia CD3 ⁺ T-lymfocytov zistená v 10 z 13 prípadov a T-bunky boli nájdené v epineuriu v 11 z 13 prípadov. Okrem toho sa často nachádzajú endoneuriálne perivaskulárne akumulácie CD68 ⁺ makrofágov. Na rozdiel od Guillain-Barréovho syndrómu nie sú pri chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatii hladiny cytokínov v mozgovomiechovom moku a hladiny TNF-α v sére zvýšené.

Prítomnosť a úloha dominantnej skupiny cirkulujúcich protilátok pri chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatii bola študovaná menej dobre ako pri Guillain-Barréovom syndróme. Protilátky proti gangliozidu GM1, ktoré patria do triedy IgM, sa detegujú iba u 15 % pacientov s CIDP a protilátky IgG proti GM1 sa nezistili u žiadneho pacienta. Navyše, iba 10 % pacientov s CIDP má sérologický dôkaz infekcie C. jejuni. Protilátky IgG a IgM proti iným gangliozidom, chondroitín sulfátu, sulfátom alebo myelínovým proteínom sa detegovali v menej ako 10 % prípadov. Monoklonálne protilátky IgM, ktoré sa viažu na tubulín ľudského mozgu, sa detegovali u niekoľkých pacientov s pomaly progresívnym priebehom a elektrofyziologickým dôkazom demyelinizácie. Avšak vo väčšej sérii pacientov s CIDP sa protilátky proti beta-tubulínu detegovali imunoblottingom iba v 10,5 % prípadov. Na rozdiel od Guillain-Barréovho syndrómu teda chronická zápalová demyelinizujúca polyneuropatia nie je spojená so žiadnymi špecifickými infekciami ani so zvýšenými titrami protilátok proti myelínovým autoantigénom alebo glukokonjugátom. Na identifikáciu faktorov, ktoré vyvolávajú rozvoj chronickej zápalovej demyelinizujúcej polyneuropatie, a na určenie sledu patogenetických reakcií vedúcich k rozvoju ochorenia sú potrebné ďalšie štúdie.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Príznaky chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia

Príznaky sa zvyčajne zhoršujú počas najmenej 2 mesiacov, pričom sú možné stabilne progredujúce, postupne progredujúce alebo recidivujúce varianty priebehu. U niektorých pacientov sa príznaky môžu zhoršovať až do smrti, zatiaľ čo iní majú kolísavý priebeh s viacerými exacerbáciami a remisiami počas dlhého časového obdobia. Slabosť sa môže pozorovať v proximálnych aj distálnych svaloch. Šľachové reflexy sú oslabené alebo miznú. Postihnutie hlavových nervov, ako sú okulomotorický, trochleárny a abducens, je menej časté, ale možné.

V jednej štúdii, ktorá zahŕňala 67 pacientov spĺňajúcich klinické a elektrofyziologické kritériá pre chronickú zápalovú demyelinizačnú polyneuropatiu, malo 51 % z nich určité odchýlky od klasického obrazu chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, vrátane 10 % s čisto motorickými poruchami, 12 % so syndrómom senzorickej ataxie, 9 % s obrazom mnohopočetnej mononeuritídy, 4 % so syndrómom paraplegie a 16 % s relapsujúcim priebehom s opakovanými epizódami pripomínajúcimi Guillain-Barréov syndróm. V tej istej sérii malo 42 % pacientov syndróm bolesti, ktorý je častejší ako v predchádzajúcich pozorovaniach. U pacientov s diabetes mellitus sa môže vyvinúť progresívna, stredne ťažká, prevažne motorická polyneuropatia postihujúca dolné končatiny, ktorá spĺňa elektrofyziologické aj klinické kritériá pre chronickú zápalovú demyelinizačnú polyneuropatiu.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostika chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia

Pri chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatii, ako je Guillain-Barréov syndróm, majú EMG, merania rýchlosti nervového vedenia a vyšetrenie mozgovomiechového moku veľkú diagnostickú hodnotu. Biochemické krvné testy pomáhajú vylúčiť metabolické polyneuropatie, ktoré môžu mať podobné prejavy (napríklad polyneuropatie pri diabetes mellitus, urémii, poškodení pečene a hypotyreóze). Dôležité je tiež vylúčiť polyneuropatie spojené s HIV infekciou a lymskou boreliózou. Elektroforéza proteínov pomáha vylúčiť monoklonálnu gamapatiu, ktorá sa môže vyskytnúť pri myelóme alebo monoklonálnej gamapatii neznámeho pôvodu. Detekcia monoklonálnej gamapatie je indikáciou na hľadanie osteosklerotického myelómu alebo izolovaného plazmocytómu pomocou kostnej rádiografie. Okrem toho je v tomto prípade potrebné vyšetriť moč na monoklonálny proteín a niekedy vykonať vyšetrenie kostnej drene.

EMG odhaľuje zmeny v potenciáloch motorických jednotiek charakteristické pre denerváciu a rôzne stupne fibrilácie v závislosti od trvania a závažnosti lézie. Rýchlosť vedenia v motorických a senzorických vláknach v horných a dolných končatinách je zvyčajne spomalená o viac ako 20 % (ak demyelinizačný proces nie je obmedzený na korene miechových nervov a proximálne nervy). Môžu sa zistiť bloky vedenia rôzneho stupňa a časovej disperzie celkového akčného potenciálu svalu alebo akčných potenciálov nervových vlákien. Distálne latencie sú pri tomto ochorení zvyčajne predĺžené. Rýchlosť vedenia v proximálnych nervových segmentoch je spomalená vo väčšej miere ako v distálnych segmentoch. Elektrofyziologickým kritériom čiastočnej blokády vedenia pri chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatii je viac ako 20 % pokles amplitúdy celkového akčného potenciálu svalu počas stimulácie proximálneho nervu v porovnaní s distálnou stimuláciou (napr. v lakti a ruke). Multifokálna motorická neuropatia sa považuje za samostatné ochorenie, ktoré nie je spojené s CIDP. Prítomnosť čiastočných vodivých blokov v motorických vláknach pri chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatii však naznačuje určitý prekrývanie klinických a elektrofyziologických údajov pri multifokálnej motorickej neuropatii a chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatii.

Pri vyšetrení mozgovomiechového moku hladina bielkovín zvyčajne presahuje 0,6 g/l a cytóza zostáva normálna (nie viac ako 5 buniek). Môže byť zvýšená lokálna syntéza IgG. Možné je aj zvýšenie hladiny Q-albumínu, čo naznačuje poškodenie hematoneurálnej alebo hematoencefalickej bariéry.

Biopsia surálneho nervu môže mať určitú diagnostickú hodnotu, odhaľuje známky zápalu a demyelinizácie a niekedy aj výrazný opuch myelínovej pošvy. Vyšetrenie nervových vlákien môže odhaliť známky segmentálnej demyelinizácie, ale v niektorých prípadoch prevláda axonálna degenerácia.

V posledných rokoch sa objavilo množstvo správ o schopnosti MRI detegovať príznaky prebiehajúceho zápalového procesu pri chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatii. MRI brachiálneho plexu odhaľuje symetrické zvýšenie intenzity signálu na T2-vážených snímkach. Na MRI lumbosakrálnej oblasti je možné detegovať aj prudké zhrubnutie koreňov cauda equina. Okrem toho je pri CIDP možné zhrubnutie nervových kmeňov so zvýšením intenzity signálu v protónovej hustote a T2 módoch v demyelinizačných zónach stanovených elektrofyziologicky. Je zaujímavé, že s klinickým zlepšením lézie po podaní gadolínia prestávajú akumulovať kontrastnú látku. To naznačuje, že fokálne poruchy vedenia môžu zodpovedať zónam zápalových lézií s porušením hematoneurálnej bariéry.

[ 15 ]

Liečba chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia

Imunosupresívna liečba zostáva jednou z hlavných metód liečby chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie. Až donedávna boli kortikosteroidy považované za lieky voľby. Ich účinnosť bola preukázaná v randomizovaných kontrolovaných štúdiách. Liečba prednizolónom sa zvyčajne začína dávkou 60 – 80 mg/deň, ktorú pacient užíva raz ráno počas 8 týždňov, potom dávku pomaly znižuje o 10 mg mesačne a následne prechádza na užívanie lieku každý druhý deň. Zvýšenie svalovej sily sa zvyčajne začína po niekoľkých mesiacoch liečby a pokračuje 6 – 8 mesiacov, pričom do tohto obdobia dosahuje maximálnu možnú hodnotu. Po znížení dávky alebo vysadení kortikosteroidov sú možné relapsy, ktoré si vyžadujú návrat k vyššej dávke lieku alebo použitie inej metódy liečby. Hlavným problémom pri dlhodobom užívaní kortikosteroidov je priberanie na váhe, výskyt Cushingovho syndrómu, arteriálna hypertenzia, znížená tolerancia glukózy, agitácia alebo podráždenosť, nespavosť, osteoporóza, aseptická nekróza krčka stehennej kosti, katarakta. Tieto vedľajšie účinky môžu byť veľmi významným klinickým problémom, najmä ak sa liek musí užívať vo vysokých dávkach. Niekedy nútia prejsť na inú metódu liečby.

Plazmaferéza sa tiež ukázala ako účinná pri chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatii. V skorej prospektívnej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii plazmaferéza viedla k významnému zlepšeniu u približne jednej tretiny pacientov s CIDP. V nedávnej dvojito zaslepenej štúdii bolo 18 predtým neliečených pacientov náhodne rozdelených do dvoch skupín: jedna skupina dostala 10 plazmaferéznych sedení počas 4 týždňov, zatiaľ čo druhá skupina dostala simulovaný zákrok. Výsledky ukázali, že plazmaferéza viedla k významnému zlepšeniu všetkých hodnotených parametrov u 80 % pacientov. Po ukončení plazmaferéznej kúry malo 66 % pacientov recidívu, ktorá ustúpila po obnovení plazmaferézy otvoreným postupom. Bolo však zistené, že na stabilizáciu účinku je nevyhnutná imunosupresívna liečba. Prednizolón bol účinný u pacientov, ktorí nereagovali na liečbu plazmaferézou. Prezentované údaje teda naznačujú účinnosť plazmaferézy pri chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatii. Ide však o nákladnú liečebnú metódu, ktorá vyžaduje viacero postupov, samostatne alebo v kombinácii s imunosupresívnymi látkami, ako je prednizolón. Keďže neexistujú kontrolované štúdie, ktoré by nám umožnili určiť optimálnu frekvenciu plazmaferéznych sedení pri použití samostatne alebo v kombinácii s prednizolónom, empiricky boli vyvinuté rôzne schémy. Niektorí autori odporúčajú spočiatku vykonávať 2 – 3 plazmaferézne sedenia týždenne počas 6 týždňov, iní odporúčajú 2 plazmaferézne sedenia týždenne počas 3 týždňov a potom 1 sedenie týždenne počas ďalších 3 týždňov. Po dosiahnutí zlepšenia klinických a elektrofyziologických údajov je možné liečbu ukončiť a pacient by mal byť vyšetrený raz za 1 – 2 týždne. Niekedy sa odporúča liečbu neukončiť, ale pokračovať v plazmaferéznych sedeniach, ale zriedkavejšie. Ak sa dosiahne zlepšenie, ale na jeho udržanie sú potrebné časté plazmaferézne sedenia, pridanie 50 mg prednizolónu denne môže znížiť potrebu plazmaferézy. Následne je možné znížiť frekvenciu plazmaferéznych sedení a prednizolón je možné podávať každý druhý deň. Ak je plazmaferéza neúčinná, mali by sa zvážiť alternatívne imunosupresíva.

Klinické štúdie preukázali, že intravenózny imunoglobulín pri chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatii je rovnako účinný ako plazmaferéza. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, prospektívnej, skríženej štúdii bolo 25 pacientom postupne podávaných imunoglobulín (400 mg/kg) alebo placebo počas 5 po sebe nasledujúcich dní. Všetky hodnotené parametre boli pri imunoglobulíne významne lepšie ako pri placebe. Zistilo sa tiež, že účinok imunoglobulínu bol vyšší u pacientov s trvaním ochorenia nie dlhšie ako 1 rok. U 10 pacientov s rekurentnou chronickou zápalovou demyelinizačnou polyneuropatiou, ktorí reagovali na imunoglobulín, trvalo zlepšenie zraku v priemere približne 6 týždňov. V tomto prípade sa účinok udržal a stabilizoval u všetkých 10 pacientov pomocou pulznej terapie imunoglobulínom, ktorý bol podávaný v dávke 1 g/kg. Účinnosť imunoglobulínu pri chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatii je teda približne rovnaká ako pri plazmaferéze. Ako už bolo uvedené, imunoglobulín je drahý liek, ale jeho vedľajšie účinky sú relatívne mierne. Jedna štúdia sa pokúsila porovnať všetky tri metódy liečby u 67 pacientov s CIDP. Ukázalo sa, že plazmaferéza, intravenózny imunoglobulín a kortikosteroidy viedli k zlepšeniu približne s rovnakou frekvenciou, ale pri plazmaferéze sa pozorovalo väčšie funkčné zlepšenie. Z 26 pacientov, ktorí nereagovali na počiatočnú liečbu, 9 pacientov (35 %) zaznamenalo zlepšenie pri alternatívnej metóde liečby a z 11, ktorí potrebovali tretiu metódu liečby, sa zlepšili iba 3 pacienti (27 %). Celkovo 66 % pacientov v tejto sérii reagovalo pozitívne na jednu z troch hlavných metód liečby chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie. Rovnako ako pri Guillain-Barréovom syndróme je potrebné vyhodnotiť účinnosť rôznych kombinácií troch hlavných liečebných postupov v prospektívnej kontrolovanej klinickej štúdii.