Chronická hepatitída C: liečba

Liečba chronickej hepatitídy C si vyžaduje dlhodobú a komplexnú liečbu. Liečbu však, žiaľ, nemožno považovať za uspokojivú. Normalizácia aktivity sérových transamináz počas liečby sa pozoruje u 50 % pacientov; zároveň sa u 50 % z nich následne vyskytnú exacerbácie, takže stabilný účinok sa dá dosiahnuť iba u 25 % pacientov. Ak sa na monitorovanie použije hladina HCV-RNA v sére, účinnosť liečby chronickej hepatitídy C bude nižšia.

Výsledky je možné vyhodnotiť stanovením aktivity ALT v dynamike. Bohužiaľ, tento ukazovateľ presne neodráža účinok liečby chronickej hepatitídy C. Stanovenie HCV-RNA v dynamike má veľký význam. Biopsia pečene pred liečbou umožňuje overiť diagnózu. Liečba chronickej hepatitídy C by sa nemala začať u pacientov, u ktorých biopsia pečene odhalí minimálne poškodenie a HCV-RNA chýba v PCR štúdii. U pacientov s cirhózou pečene je pravdepodobnosť dosiahnutia zlepšenia liečbou extrémne nízka.

Výber pacientov na liečbu chronickej hepatitídy C je veľmi zložitý a vyžaduje si zváženie mnohých faktorov. Medzi priaznivé faktory súvisiace s pacientom patrí ženské pohlavie, absencia obezity a normálna aktivita GGT v sére, krátke trvanie infekcie a absencia histologických príznakov cirhózy. Medzi priaznivé faktory súvisiace s vírusom patrí nízka virémia, genotyp II alebo III a homogenita vírusovej populácie.

Neuspokojivé výsledky spojené s genotypom 1b sa pripisujú mutáciám v géne N55A.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Liečba chronickej hepatitídy C liekmi

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Interferón-a

Akceptovaný liečebný režim chronickej hepatitídy C interferónom-a zahŕňa injekcie 3 miliónov IU 3-krát týždenne počas 6 mesiacov. Stále nie je jasné, či sa výsledky dajú zlepšiť zmenou liečebného režimu, napríklad zvýšením dávky alebo trvania liečby. V kontrolovanej štúdii pacienti s chronickou non-A, non-B hepatitídou dostávali úvodnú liečbu interferónom v dávke 3 milióny IU 3-krát týždenne počas 6 mesiacov. Boli rozdelení do 3 skupín: v 1. skupine liečba pokračovala ďalších 6 mesiacov, v 2. skupine sa liek užíval v nižšej dávke počas 12 mesiacov a v 3. skupine sa predpisovalo placebo. Pozorovanie sa uskutočňovalo počas 19 – 42 mesiacov. Významná časť pacientov, ktorí dostávali 3 milióny IU 3-krát týždenne počas 12 mesiacov, preukázala normalizáciu aktivity ALT, sérum sa stalo HCV RNA negatívnym a histologický obraz sa zlepšil.

Faktory spojené s priaznivým účinkom antivírusovej liečby chronickej hepatitídy C

Faktory súvisiace s pacientom

• Vek do 45 rokov
• Ženské pohlavie
• Žiadna obezita už 5 rokov
• Infekcia trvá menej ako
• Žiadna koinfekcia HBV
• Absencia imunosupresie
• Absencia alkoholizmu
• Mierne zvýšenie aktivity ALT
• Normálna aktivita GGT
• Biopsia pečene: nízka aktivita procesu
• Absencia cirhózy

Faktory spojené s vírusom

• Nízke hladiny HCV-RNA v sére
• Genotyp II alebo III
• Homogenita vírusovej populácie
• Nízky obsah železa v pečeni

Tri režimy liečby chronickej hepatitídy C s IFN-α (počiatočná dávka 3 milióny IU 3-krát týždenne počas 6 mesiacov)

Taktika liečby	Normalizácia ALT, %	Zlepšenie histologického vyšetrenia, %	Vymiznutie HCV-RNA, %
Dodatočná liečba počas 6 mesiacov s počiatočnou dávkou	22.3	69	65
1 milión IU 3-krát týždenne počas 12 mesiacov	9,9	47	27
Ukončenie liečby	9.1	38	31

V inej štúdii predĺženie liečby z 28 na 52 týždňov zvýšilo podiel pacientov s pretrvávajúcim zlepšením z 33,3 na 53,5 %. Avšak 38 % pacientov bolo rezistentných na dlhodobú liečbu chronickej hepatitídy C interferónom. Predĺženie liečby na 60 týždňov tiež zvýšilo podiel pacientov s pretrvávajúcim účinkom. Dlhodobá liečba chronickej hepatitídy C je indikovaná u pacientov s vysokými hladinami virémie v období predchádzajúcom liečbe.

Výsledky randomizovanej štúdie vykonanej v Taliansku ukázali, že stabilný účinok sa častejšie pozoruje u pacientov liečených IFN, podávaným v dávke 6 miliónov jednotiek 3-krát týždenne počas 6 mesiacov s následnou úpravou dávky v závislosti od aktivity ALT a pokračovaním liečby až na 12 mesiacov. Takmer polovica pacientov preukázala stabilnú normalizáciu aktivity ALT, vymiznutie HCV-RNA zo séra a zlepšenie histologického obrazu pečene. Pacienti sa však vyznačovali relatívne nízkym vekom, krátkym trvaním infekcie HCV a nízkym výskytom cirhózy. Získané dobré výsledky nemôžu odrážať celkový obraz.

Najúčinnejšia dávka interferónu a trvanie liečby neboli definitívne stanovené. Metaanalýza 20 randomizovaných štúdií ukázala, že najlepší pomer účinnosti a rizika sa dosiahol pri dávke 3 milióny IU 3-krát týždenne a trvaní liečby najmenej 12 mesiacov; stabilný liečebný účinok sa udržal počas 1 roka. Ak nedôjde k zlepšeniu do 2 mesiacov, liečba by sa nemala pokračovať. Mierne zlepšené výsledky sa dosahujú so zvyšujúcimi sa dávkami.

U detí, ktoré dostávajú 5 miliónov U/ ^m2 počas 12 mesiacov, je možné dosiahnuť pretrvávajúcu normalizáciu aktivity ALT a vymiznutie HCV-RNA v 43 % prípadov.

So zlepšením funkcie pečene pri chronickej hepatitíde C a cirhóze sa znižuje výskyt hepatocelulárneho karcinómu.

Prítomnosť protilátok proti tyreoidálnym mikrozómom pred začiatkom liečby interferónmi je rizikovým faktorom pre následný rozvoj dysfunkcie štítnej žľazy. Pri absencii antityreoidálnych protilátok je riziko vzniku dysfunkcie štítnej žľazy výrazne nižšie.

U pacientov s chronickou hepatitídou C s pozitívnym anti-LKM sa počas liečby chronickej hepatitídy C interferónom zvyšuje riziko vzniku nežiaducich reakcií z pečene. Toto riziko je však minimálne v porovnaní s očakávaným účinkom. U takýchto pacientov je však potrebné starostlivé sledovanie funkcie pečene.

Liečba chronickej hepatitídy C u pacientov, u ktorých došlo k exacerbácii alebo žiadnemu účinku po liečbe interferónom, sa javí ako náročná. U niektorých pacientov sa dá dosiahnuť zlepšenie zvýšením dávky interferónu na 6 miliónov jednotiek 3-krát týždenne. U iných by sa mala zvážiť kombinovaná liečba interferónom a ribavirínom. V mnohých prípadoch postačuje psychologická podpora a pravidelné monitorovanie.

Kombinácia interferónu s ribavirínom

Ribavirín je analóg guanozínu so širokým spektrom účinku proti vírusom obsahujúcim RNA a DNA vrátane čeľade flavivírusov. U pacientov s chronickou infekciou HCV dočasne znižuje aktivitu ALT, ale má malý vplyv na hladiny HCV-RNA, ktoré sa môžu zvýšiť.

Zmena režimu ďalšej liečby IFN po 2 mesiacoch od jej začiatku (3 milióny IU 3-krát týždenne) v závislosti od aktivity ALT

Aktivita ALT	Taktika liečby
Normálne	Pokračovanie v dávke 3 milióny IU
Čiastočné zníženie	Zvýšenie na 6 miliónov kusov
Neznižuje sa to	Ukončenie liečby

Výhodou ribavirínu je, že sa podáva perorálne; vedľajšie účinky sú minimálne a zahŕňajú mierne brušné ťažkosti, hemolýzu (hladiny hemoglobínu a bilirubínu v sére by sa mali sledovať počas liečby chronickej hepatitídy C) a hyperurikémiu. Hemolýza môže viesť k zvýšenému ukladaniu železa v pečeni.

Štúdie naznačujú, že použitie ribavirínu v kombinácii s interferónom zvyšuje antivírusový účinok, najmä u pacientov, u ktorých sa pri podávaní samotného interferónu nepodarilo dosiahnuť stabilný účinok. Ribavirín sa predpisuje v dávke 1000 – 1200 mg/deň v 2 dávkach. Dávka interferónu je 3 milióny IU 3-krát týždenne. Oba lieky sa predpisujú počas 24 týždňov. Liečba chronickej hepatitídy C je sprevádzaná znížením aktivity ALT, pretrvávajúcim vymiznutím HCV-RNA u 40 % pacientov a znížením aktivity zápalového a nekrotického procesu podľa údajov z biopsie pečene. Kombinácia týchto liekov sa tiež ukázala ako účinná pri relapsoch po liečbe interferónom u pacientov bez cirhózy. Porovnanie výsledkov liečby samotným interferónom, samotným ribavirínom a ich kombináciou ukazuje, že ribavirín má prechodný účinok, zatiaľ čo pri predpisovaní kombinácie liekov sa plný a trvalý účinok dosahuje častejšie ako pri podávaní samotného interferónu. V inej štúdii viedla 6-mesačná liečba chronickej hepatitídy C interferónom a ribavirínom k normalizácii aktivity sérových transamináz u 78 % pacientov, ktorá pretrvávala 5 mesiacov po liečbe. Pri liečbe samotným interferónom sa normalizácia aktivity transamináz dosiahla u 33 % pacientov, zatiaľ čo aktivita transamináz sa pri monoterapii ribavirínom nenormalizovala.

Uvedené štúdie boli vykonané na malom počte pacientov. V súčasnosti sa organizujú multicentrické štúdie, ktoré zahŕňajú pacientov, ktorí dostávajú interferón prvýkrát, pacientov, u ktorých bol interferón neúčinný, a pacientov, u ktorých sa po liečbe interferónom vyvinula exacerbácia. Zostáva sa pozrieť na to, či je drahá kombinácia interferónu a ribavirínu účinná pri liečbe chronickej hepatitídy C a či je lepšia ako v súčasnosti dostupné látky.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kyselina ursodeoxycholová

Kyselina ursodeoxycholová môže zlepšiť funkciu pečene u pacientov s chronickou hepatitídou. Jej účinok je obzvlášť priaznivý, pokiaľ ide o „biliárnu“ zložku: dochádza k zníženiu aktivity sérových transamináz a GGT, stupňa duktálnej metaplázie, poškodenia žlčovodov a zmien cytoskeletu.

Pridanie kyseliny ursodeoxycholovej k liečbe interferónom významne predlžuje obdobie, počas ktorého aktivita ALT zostáva v normálnych medziach. Nevedie však k vymiznutiu HCV-RNA z krvi a nezlepšuje histologický obraz v pečeni.

Odstránenie železa z pečene

Pri chronickej hepatitíde C, ktorej liečba interferónom sa ukázala ako účinná, je koncentrácia železa v pečeni nižšia ako u pacientov, ktorí na túto liečbu nereagovali. Zvýšený obsah železa môže ovplyvniť stav oxidačných procesov a spôsobiť, že bunky sú zraniteľné. Krvácanie na odstránenie železa v kombinácii s podávaním interferónu môže zvýšiť účinnosť liečby (čo sa dá posúdiť podľa aktivity ALT a hladiny HCV-RNA v sére) a znížiť pravdepodobnosť exacerbácií.

Nové antivírusové látky

Vývoj nových antivírusových látok a vakcín bol brzdený neschopnosťou získať vhodnú bunkovú kultúru pre HCV. Znalosť molekulárnej biológie HCV však viedla k identifikácii špecifických funkcií spojených s určitými oblasťami vírusu. Patrí sem predpokladané miesto vstupu ribozómov v 5' nekódujúcej oblasti, miesta aktivity proteázy a helikázy v oblasti NS3 a RNA polymeráza závislá od RNA asociovaná s NS5. Keďže budú dostupné techniky na skúmanie týchto funkcií, bude možné skúmať špecifickú inhibičnú aktivitu nových zlúčenín.