Autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm

Autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm (ALPS) je ochorenie spôsobené vrodenými chybami apoptózy sprostredkovanej Fas. Bol opísaný v roku 1995, ale od 60. rokov 20. storočia je ochorenie s podobným fenotypom známe ako CanaLe-Smithov syndróm.

Ochorenie je charakterizované chronickou nemalígnou lymfoproliferáciou a hypergamaglobulinémiou, ktorá sa môže kombinovať s rôznymi autoimunitnými poruchami.

[ 1 ], [ 2 ]

Patogenézy

Apoptóza alebo fyziologická bunková smrť je jedným z integrálnych mechanizmov na udržanie homeostázy tela. Apoptóza sa vyvíja v dôsledku aktivácie rôznych signálnych mechanizmov. Apoptóza sprostredkovaná aktiváciou Fas receptorov (CD95) počas ich interakcie s príslušným ligandom (Fas ligand, FasL) hrá osobitnú úlohu v regulácii hematopoetického systému a imunitného systému. Fas je prítomný na rôznych hematopoetických bunkách; vysoká expresia Fas receptora je charakteristická pre aktivované lymfocyty. Fasl je exprimovaný prevažne CD8+ T lymfocytmi.

Aktivácia Fas receptora zahŕňa sériu postupných intracelulárnych procesov, ktoré vedú k dezorganizácii bunkového jadra, denaturácii DNA a zmenám v bunkovej membráne, ktoré vedú k jej rozpadu na množstvo fragmentov bez uvoľnenia lyzozomálnych enzýmov do extracelulárneho prostredia a bez vyvolania zápalu. Na prenose apoptotického signálu do jadra sa podieľa množstvo enzýmov nazývaných kaspázy, vrátane kaspázy 8 a kaspázy 10.

Apoptóza sprostredkovaná Fas hrá dôležitú úlohu pri eliminácii buniek so somatickými mutáciami, autoreaktívnych lymfocytov a lymfocytov, ktoré splnili svoju úlohu v normálnej imunitnej odpovedi. Porucha apoptózy T-lymfocytov vedie k expanzii aktivovaných T buniek, ako aj tzv. dvojito negatívnych T lymfocytov, ktoré exprimujú T-bunkový receptor s reťazcami a/b (TCRa/b), ale nemajú ani molekuly CD4, ani CD8. Defektná programovaná smrť B-buniek v kombinácii so zvýšenými hladinami interleukínu 10 (IL-10) vedie k hypergamaglobulinémii a zvýšenému prežívaniu autoreaktívnych B lymfocytov. Medzi klinické dôsledky patrí nadmerná akumulácia lymfocytov v krvi a lymfoidných orgánoch, zvýšené riziko autoimunitných reakcií a rastu nádoru.

Doteraz bolo identifikovaných niekoľko molekulárnych defektov, ktoré vedú k zlyhaniu apoptózy a rozvoju ALL. Ide o mutácie v génoch Fas, FasL, kaspáza 8 a kaspáza 10.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Príznaky autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm.

ALPS sa vyznačuje veľkou variabilitou v spektre klinických prejavov a závažnosti priebehu a vek klinickej manifestácie môže tiež kolísať v závislosti od závažnosti symptómov. Sú známe prípady debutu autoimunitných prejavov v dospelosti, keď bol ALPS diagnostikovaný. Prejavy lymfoproliferatívneho syndrómu sú prítomné od narodenia vo forme zväčšenia všetkých skupín lymfatických uzlín (periférnych, intratorakálnych, intraabdominálnych), zväčšenia sleziny a často aj pečene. Veľkosť lymfoidných orgánov sa môže počas života meniť, niekedy sa ich zväčšenie pozoruje pri interkurentných infekciách. Lymfatické uzliny majú normálnu konzistenciu, niekedy husté; bezbolestné. Sú známe prípady závažných prejavov hyperplastického syndrómu, imitujúcich lymfóm, so zväčšením periférnych lymfatických uzlín, čo vedie k deformácii krku, hyperplázii intratorakálnych lymfatických uzlín až po rozvoj kompresného syndrómu a respiračného zlyhania. Boli opísané lymfoidné infiltráty v pľúcach. V mnohých prípadoch však prejavy hyperplastického syndrómu nie sú také dramatické a zostávajú nepovšimnuté lekármi aj rodičmi. Stupeň splenomegálie je tiež dosť variabilný.

Závažnosť ochorenia je určená najmä autoimunitnými prejavmi, ktoré sa môžu vyvinúť v akomkoľvek veku. Najčastejšie sa vyskytujú rôzne imunitné hemopatie - neutropénia, trombocytopénia, hemolytická anémia, ktoré sa môžu kombinovať vo forme dvoj- a trojriadkovej cytopénie. Môže sa vyskytnúť aj jednorazová epizóda imunitnej cytopénie, ktoré sú však často chronické alebo recidivujúce.

Medzi ďalšie, zriedkavejšie autoimunitné prejavy môže patriť autoimunitná hepatitída, artritída, sialadenitída, zápalové ochorenie čriev, erythema nodosum, panikulitída, uveitída a Guiltain-Barréov syndróm. Okrem toho sa môžu pozorovať rôzne kožné vyrážky, najmä urtikáriálne, subfebrilné príznaky alebo horúčka bez súvislosti s infekčným procesom.

Pacienti s autoimunitným lymfoproliferatívnym syndrómom majú v porovnaní s bežnou populáciou zvýšený výskyt malígnych nádorov. Boli popísané prípady hemoblastóz, lymfómov a solídnych nádorov (karcinóm pečene a žalúdka).

[ 8 ]

Formuláre

V roku 1999 bola navrhnutá pracovná klasifikácia autoimunitného lymfoproliferatívneho syndrómu založená na type poruchy apoptózy:

• ALP5 0 - úplný deficit CD95, ktorý je dôsledkom homozygotnej nulovej mutácie (homozygotnej nuLl mutácie) v géne Fas/CD95;
• ALPS I - porucha prenosu signálu cez Fas receptor.
  • V tomto prípade je ALPS la dôsledkom defektu receptora Fas (heterozygotná mutácia v géne Fas);
  • ALPS lb je dôsledkom defektu v ligande Fas (FasL) spojeného s mutáciou v zodpovedajúcom géne - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic je výsledkom novo identifikovanej homozygotnej mutácie v géne FA5LG/CD178;
• ALPS II - porucha intracelulárneho prenosu signálu (mutácia v géne kaspázy 10 - ALPS IIa, v géne kaspázy 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - molekulárny defekt nebol identifikovaný.

Typ dedičstva

ALPS typ 0, úplný deficit CD95, bol opísaný len u niekoľkých pacientov. Keďže heterozygotní členovia rodiny nemajú fenotyp ALPS, bol navrhnutý autozomálne recesívny vzorec dedičnosti. Nepublikované údaje z rodiny s ALPS typom 0 však nie sú úplne v súlade s týmto predpokladom. Vedci zistili, že mnohé, ak nie všetky, mutácie sú dominantné a že keď sú homozygotné, vedú k závažnejšiemu fenotypu ochorenia.

Pri ALPS typu I je dedičný typ autozomálne dominantný s neúplnou penetranciou a variabilnou expresivitou. Najmä pri ALPS1a boli opísané prípady homozygotnosti alebo kombinovanej heterozygotnosti, pri ktorých sú v oboch alelách určené rôzne mutácie génu Fas. Tieto prípady boli charakterizované ťažkým priebehom s prenatálnym alebo neonatálnym prejavom (fetálny hydrops, hepatosplenomegália, anémia, trombocytopénia). Okrem toho bola zistená korelácia medzi závažnosťou klinických symptómov a typom mutácie v géne Fas; ťažší priebeh je charakteristický pre mutáciu v intracelulárnej doméne. Celkovo bolo na celom svete opísaných viac ako 70 pacientov s ALPS la. Mutácia FasL bola prvýkrát opísaná u pacienta s klinickými prejavmi systémového lupus erythematosus a chronickej lymfoproliferácie. Bola zaradená do kategórie ALPS lb, hoci fenotyp úplne nespĺňal kritériá pre klasický autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm (chýbali dvojito negatívne T bunky a splenomegália). Prvú homozygotnú mutáciu A247E v géne FasL (extracelulárna doména) opísali nedávno, v roku 2006, Del-Rey M a kol. u pacienta s neletálnym ALPS, čo naznačuje dôležitú úlohu terminálnej domény FasL C0OH v interakcii Fas/FasL. Autori navrhujú zahrnúť podskupinu ALPS Ic do súčasnej klasifikácie autoimunitného lymfoproliferatívneho syndrómu.

ALPS typu II sa dedí autozomálne recesívne a mnohí pacienti s týmto typom ochorenia majú typické klinické a imunologické ALPS vrátane zhoršenej apoptózy sprostredkovanej Fas, na ktorej realizácii sa podieľa tak kaspáza 8 (zapojená do skorých štádií medzibunkovej signalizácie na úrovni interakcií TCR a BCR), ako aj kaspáza 10 (zapojená do apoptotickej kaskády na úrovni všetkých známych receptorov, ktoré indukujú apoptózu lymfocytov).

Viac ako 30 pacientov malo stredne závažný klinický obraz ALPS vrátane hypergamaglobulinémie a zvýšených hladín dvojito negatívnych T buniek v krvi a aktivované lymfocyty od pacientov s ALPS typu III (ako bol tento syndróm pomenovaný) vykazovali normálnu aktiváciu Fas-sprostredkovanej dráhy in vitro a neboli zistené žiadne molekulárne defekty. Je možné, že ochorenie je spôsobené poruchami v iných apoptotických dráhach, ako sú tie sprostredkované Trail-R, DR3 alebo DR6. Zaujímavé je pozorovanie R. Qementiho o mutácii N252S v géne perforínu (PRF1) u pacienta s ALPS typu III, ktorý mal významný pokles NK aktivity. Autor poznamenáva, že významný rozdiel medzi frekvenciou detekcie N252S u pacientov s ALPS (2 z 25) a frekvenciou jej detekcie v kontrolnej skupine (1 z 330) naznačuje jej súvislosť s rozvojom ALPS v talianskej populácii. Na druhej strane F. Rieux-Laucat poznamenáva, že tento variant mutácie PRF1 zistil u 18 % zdravých jedincov a u 10 % pacientov s ALPS (nepublikované údaje). A okrem toho spolu s polymorfizmom N252S zistil mutáciu génu Fas u pacienta s ALPS a jeho zdravého otca, čo podľa F. Rieux-Laucata naznačuje nepatogenitu heterozygotnej mutácie N252S v géne perforínu, ktorú o niečo skôr opísal R. Qementi u pacienta s ALPS (mutácia Fas) a veľkobunkovým B-lymfómom. Otázka príčin ALPS typu III teda zostáva dodnes otvorená.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostika autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm.

Jedným z príznakov lymfoproliferatívneho syndrómu môžu byť absolútne lymfocyty v periférnej krvi a kostnej dreni. Obsah lymfocytov sa zvyšuje v dôsledku B- a T-lymfocytov, v niektorých prípadoch iba v dôsledku jednej zo subpopulácií.

Charakteristickým znakom je zvýšenie obsahu dvojito negatívnych lymfocytov s fenotypom CD3+CD4-CD8-TCRa/b v periférnej krvi. Tieto isté bunky sa nachádzajú v kostnej dreni, lymfatických uzlinách a lymfocytárnych infiltrátoch v orgánoch.

Znížená expresia CD95 (receptor Fas) na lymfocytoch nie je diagnostickým kritériom pre autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm, pretože jeho hladina môže zostať v normálnom rozmedzí pri niektorých Fas defektoch s mutáciou v intracelulárnej doméne, ako aj pri ALPS typu II a III.

Typickým znakom autoimunitného lymfoproliferatívneho syndrómu je hyperimunoglobulinémia, ktorá je spôsobená zvýšením hladiny všetkých aj jednotlivých tried imunoglobulínov. Stupeň zvýšenia sa môže líšiť.

Existujú ojedinelé prípady autoimunitného lymfoproliferatívneho syndrómu s hypoimunoglobulinémiou, ktorého povaha nie je jasná. Imunodeficiencia je typickejšia u pacientov s ALPS IIb, hoci bola opísaná aj pri ALPS typu 1a.

Pacienti môžu mať rôzne autoprotilátky: protilátky proti krvinkám, ANF, protilátky proti natívnej DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, protilátky proti koagulačnému faktoru VIII.

U pacientov s autoimunitným lymfoproliferatívnym syndrómom boli hlásené zvýšené hladiny triglyceridov v sére; hypertriglyceridémia sa považuje za sekundárnu v dôsledku zvýšenej produkcie cytokínov, ktoré ovplyvňujú metabolizmus lipidov, najmä faktora nekrózy nádorov (TNF). U väčšiny pacientov s autoimunitným lymfoproliferatívnym syndrómom sa zisťuje významné zvýšenie hladín TNF. U niektorých pacientov hladiny hypertriglyceridémie korelujú s priebehom ochorenia a zvyšujú sa počas exacerbácií.

Potreba diferenciálnej diagnostiky s malígnymi lymfómami určuje indikácie pre otvorenú biopsiu lymfatickej uzliny. Morfologické a imunohistochemické vyšetrenie lymfatickej uzliny odhaľuje hyperpláziu parakortikálnych zón a v niektorých prípadoch aj folikulov, infiltráciu T- a B-lymfocytmi, imunoblastmi, plazmatickými bunkami. V niektorých prípadoch sa nachádzajú aj histiocyty. Štruktúra lymfatickej uzliny je zvyčajne zachovaná, v niektorých prípadoch môže byť mierne vymazaná v dôsledku výraznej zmiešanej bunkovej infiltrácie.

U pacientov, ktorí podstúpili splenektómiu pre chronické imunitné hematopatie, sa zistí zmiešaná lymfoidná infiltrácia vrátane buniek dvojito negatívnej populácie.

Špecifickou metódou diagnostiky autoimunitného lymfoproliferatívneho syndrómu je štúdium apoptózy periférnych mononukleárnych buniek (PMN) pacienta in vitro s indukciou monoklonálnymi protilátkami proti receptoru Fas. Pri ALPS nedochádza k zvýšeniu počtu apoptotických buniek, keď sa PMN inkubujú s protilátkami proti FasR.

Molekulárne diagnostické metódy sú zamerané na identifikáciu mutácií v génoch Fas, kaspáza 8 a kaspáza 10. V prípade normálnych výsledkov apoptózy PMN a prítomnosti fenotypového obrazu ALPS je indikované štúdium génu FasL.

[ 11 ], [ 12 ]

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika autoimunitného lymfoproliferatívneho syndrómu sa vykonáva s nasledujúcimi ochoreniami:

• Infekčné choroby (vírusové infekcie, tuberkulóza, leishmanióza atď.)
• Malígne lymfómy.
• Hemofagocytárna lymfohistiocytóza.
• Ochorenia z ukladania (Gaucherova choroba).
• Sarkoidóza.
• Lymfadenopatia pri systémových inváziách spojivového tkaniva.
• Iné stavy imunodeficiencie (bežná variabilná imunodeficiencia, Wiskott-Aldrichov syndróm).

Liečba autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm.

Pri izolovanom lymfoproliferatívnom syndróme sa liečba zvyčajne nevyžaduje, s výnimkou prípadov ťažkej hyperplázie so syndrómom mediastinálnej kompresie a vzniku lymfoidných infiltrátov v orgánoch. V tomto prípade sa používa imunosupresívna liečba (glukokortikoidy, cyklosporín A, cyklofosfamid).

Liečba autoimunitných komplikácií sa vykonáva podľa všeobecných zásad liečby zodpovedajúcich ochorení - pri hemopatiách sa (metyl)prednizolón predpisuje v dávke 1-2 mg/kg alebo v pulznom režime s následným prechodom na udržiavacie dávky; pri nedostatočnom alebo nestabilnom účinku sa používa kombinácia kortikosteroidov s inými imunosupresívami, napríklad: mykofenolátmofetil, cyklosporín A, azatioprín, monoklonálne protilátky proti CD20 (rituximab). Liečba vysokými dávkami intravenózneho imunoglobulínu (IVIG) spravidla poskytuje neuspokojivý alebo nestabilný účinok. Vzhľadom na tendenciu k chronickému alebo recidivujúcemu priebehu je potrebná dlhodobá liečba udržiavacími dávkami, ktoré sa vyberajú individuálne. Pri nedostatočnom účinku liekovej terapie, potrebe vysokých dávok liekov môže byť účinná splenektómia.

V prípade závažného priebehu alebo predpokladanej progresie ochorenia je indikovaná transplantácia hematopoetických kmeňových buniek, avšak skúsenosti s transplantáciou pri autoimunitnom lymfoproliferatívnom syndróme sú celosvetovo obmedzené.

Predpoveď

Prognóza závisí od závažnosti ochorenia, ktorá je najčastejšie určená závažnosťou autoimunitných prejavov. Pri závažných hemopatiách rezistentných na liečbu je pravdepodobný nepriaznivý výsledok.

S vekom sa závažnosť lymfoproliferatívneho syndrómu môže znižovať, ale to nevylučuje riziko vzniku závažných autoimunitných komplikácií. V každom prípade adekvátna prognóza pomáha pri vývoji optimálneho terapeutického prístupu ku každému pacientovi.

[ 13 ]